¿Cuáles son los genotipos más frecuentes de la enfermedad por células falciformes?
Introducción:
La enfermedad por células falciformes (ECF) es uno de los trastornos genéticos de mayor prevalencia en todo el mundo. Se estima que nacen cerca de 300 000 niños por año con esta enfermedad, con una expectativa de vida reducida. La pesquisa neonatal para la ECF, la concientización sobre la importancia de la profilaxis antibiótica y el tratamiento multidisciplinario de la enfermedad han hecho que muchas mujeres nacidas con esta patología hayan alcanzado la edad reproductiva. En el Reino Unido se han informado entre 100 y 200 partos por año de mujeres con ECF, a pesar de los riesgos maternos y perinatales que conlleva esta enfermedad. Se ha demostrado que las embarazadas con ECF tienen mayor riesgo de complicaciones pulmonares, como síndrome pectoral agudo (SPA), neumonía, tromboembolismo pulmonar (TEP) e hipertensión pulmonar (HTP). Estas complicaciones aumentan el riesgo de morbilidad y mortalidad materna, aunque la heterogeneidad inherente al diseño de los estudios generan incertidumbre. El objetivo de este estudio fue realizar una revisión sistemática y metanálisis de los riesgos de las complicaciones pulmonares en embarazadas con ECF respecto de aquellas no embarazadas. Además, se indagó respecto del mayor riesgo para el genotipo HbSS en comparación contra el genotipo HbSC y se intentó identificar la proporción de mortalidad materna asociada con las complicaciones mencionadas. Metodología Se realizó una revisión sistemática y metaanálisis de acuerdo con los criterios y consensos vigentes. Se efectuó una búsqueda bibliográfica de artículos publicados entre el 20 de enero de 1998 y 15 de marzo de 2019 en las bases de datos de información médica más reconocidas. Se incorporaron los estudios de observación con un mínimo de 30 embarazadas con ECF que presentaron complicaciones pulmonares, en los que se evaluó la exposición a la enfermedad en el embarazo. La calidad de los estudios se evaluó con la Newcastle-Ottawa Scale. Se midió el risk ratio no ajustado de la ECF materna sobre las complicaciones pulmonares. Se realizaron comparaciones diferenciadas para los genotipos HbSS y HsbC y para los embarazos en hogares de altos y escasos recursos. También se analizó la prevalencia de SPA y neumonía. Se emplearon modelos de efectos aleatorios para el metanálisis estadístico de la asociación entre cada complicación pulmonar y el embarazo con ECF. Resultados Se incorporaron 22 artículos para la revisión y 18 para el metanálisis, luego de aplicar los criterios de exclusión. De estos 22 artículos, 4 tuvieron diseño prospectivo, 17 retrospectivo y 1, ambos. Trece estudios se llevaron a cabo en países de altos ingresos y 9, en países de recursos medios o escasos. Siete trabajos se consideraron de alta calidad y 15, de calidad media. El metanálisis incorporó 3964 embarazadas con ECF y 336 594 sin esta enfermedad. Dieciocho trabajos evaluaron la incidencia de SPA y neumonía y, dada la dificultad para distinguir estas condiciones, se analizaron como un resultado combinado. La heterogeneidad entre estudios fue alta y el gráfico de embudo demostró que los estudios más amplios tendieron a tener una tasa menor de eventos. Los estudios con tamaños pequeños de muestra dieron un estimado de la tasa de SPA/neumonía de 15.04% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 8.18 a 21.91) y 10.07% (IC 95%: 3.48 a 16.66, para n < 100 y n = 100 a 150 pacientes, respectivamente). En los estudios con un tamaño mayor de muestra se estimó una tasa del 2.82% (IC 95%: 1.33 a 4.31). No se encontraron diferencias significativas en las prevalencias de SPA/neumonía entre los genotipos HbSS y HbSC (RR: 1.42, IC 95%: 0.90 a 2.23). Los países de escasos recursos tuvieron mayor prevalencia del objetivo combinado evaluado. Respecto del TEP, solo 2 estudios de los 6 que evaluaron este objetivo incorporaron un grupo control. La prevalencia estimada de TEP en embarazadas con ECF fue de 105/10 000 (IC 95%: 65 a 170), mientras que la prevalencia de la misma condición en mujeres sin ECF fue de 13.8/10 000 (IC 95%: 12.5 a 15.1). El riesgo de TPE en embarazadas con ECF se multiplica cerca de 8 veces (RR: 7.74, IC 95%: 4.65 a 12.89). Solo un estudio investigó la incidencia de HTP en embarazadas con ECF y halló un aumento estadísticamente significativo de esta enfermedad en comparación con las pacientes sin ECF (odds ratio [OR]: 6.3, IC 95%: 2.1 a 8.8). Se informaron las muertes maternas en 6 estudios; cerca del 88% de estas muertes se debieron a complicaciones pulmonares. Discusión Esta revisión sistemática y metaanálisis identificó una asociación entre el embarazo con ECF y las complicaciones pulmonares como SPA/neumonía y HTP. Además, se halló que estas complicaciones contribuyen en la mortalidad materna. Este metanálisis fue el primero en detallar los riesgos relativos agrupados para las complicaciones pulmonares en pacientes con ECF y embarazo, con valores de prevalencia para SPA/neumonía de acuerdo con el genotipo. El tamaño de la muestra alcanzó las 4000 pacientes. La prevalencia de SPA/neumonía para las embarazadas con ECF fue del 6.46%, aunque la heterogeneidad entre estudios fue significativa. Por este motivo, los hallazgos deben interpretarse con cautela. La alta prevalencia pudo deberse al aumento en la susceptibilidad a infecciones en las embarazadas. Los resultados de este estudio permiten reconocer que la SPA es una enfermedad clínica distinta de la neumonía, con una fisiopatología diferente. Sin embargo, dada la dificultad en diferenciarlas, el informe se efectuó conjunto. Dos trabajos han comunicado que el SPA suele aparecer en el tercer trimestre o en los primeros días luego del parto, aunque la mayoría de los estudios incorporados no informó el momento de la evolución de esta complicación, por lo que la prevalencia no pudo estratificarse. No se observaron diferencias estadísticamente significativas para la prevalencia de SPA/neumonía entre genotipos, lo que contrasta con la percepción de que el genotipo HbSC generaría un fenotipo más benigno que HbSS. La prevalencia de SPA/neumonía fue superior en lugares de escasos recursos en comparación con países de ingresos altos, lo que concuerda con lo informado por otros análisis. Esto se debe a las diferencias en la atención médica y a la falta de un tratamiento multidisciplinario. Las mujeres con ECF y, especialmente, las mujeres con ECF y HTP deben ser advertidas acerca de los riesgos que conlleva el embarazo. Anteriormente, se ha reportado una mortalidad de hasta el 56% en embarazadas con HTP vascular secundaria; en las pacientes con esta enfermedad suele sugerirse no quedar embarazadas. Una medida clave de salud pública consiste en proveer métodos anticonceptivos a las mujeres con ECF en edad reproductiva. En este sentido, los progestágenos y los dispositivos intrauterinos se consideran seguros, aunque existe preocupación respecto del empleo de anticonceptivos combinados y el riesgo de trombosis. Las complicaciones pulmonares fueron la principal causa de muerte materna en pacientes con ECF, aunque aún no se han dilucidado todas debido a que no se realizaron análisis histopatológicos en vida de las pacientes. Las complicaciones informadas fueron tromboembolismo venoso, embolismo del líquido amniótico, coagulopatías, HTP, neumonía, SPA y sepsis generalizada. Estas enfermedades no muestran características clínicas y en los estudios por imágenes, por lo que solo una autopsia extensa podría proveer de un diagnóstico certero. Las mujeres con ECF tienen mayor riesgo de complicaciones pulmonares y mortalidad asociada durante el embarazo. Esta revisión provee la prevalencia de HTP, SPA y neumonía en esta población, información que pueden emplearse para aconsejar a las pacientes y para un tratamiento óptimo de la enfermedad durante la gestación de acuerdo con la necesidad de identificar de forma precisa y a tiempo las complicaciones pulmonares. El retraso en el inicio de un tratamiento es un factor que contribuye a la muerte materna. Además, es necesario realizar más investigaciones respecto de los riesgos de aparición de neumonía y SPA entre los genotipos HbSS y HbSC. Según los investigadores, no existe información suficiente respecto de la incidencia y el tratamiento de la HTP en embarazadas y es necesario reducir la incidencia de esta complicación y mejorar su tratamiento. La prevalencia de la ECF se incrementa en todo el mundo y es necesaria más información clínica para reducir la morbilidad y la mortalidad de las embarazadas con esta enfermedad.
Lectura recomendada:
Pulmonary Complications for Women with Sickle cell Disease in Pregnancy: Systematic Review and Meta-analysis
Thorax, 75(7):568-575
