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María Martha Esnaola y Rojas
Neurología, jefa, Hospital Dr. César Milstein, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

La fibrilación auricular (FA) es una enfermedad cardiovascular frecuente en la población de edad avanzada, y puede relacionarse con incremento en el riesgo de demencia, sobre todo de tipo vascular o mixta, probablemente por la mayor prevalencia de la enfermedad vascular. Entre las demencias, la enfermedad de Alzheimer (EA) es la más prevalente, seguida por la demencia vascular (DV). Sin embargo, la enfermedad vascular contribuye o es la causa subyacente en el 25% al 50% de todas las demencias. Según estudios clinicopatológicos, la DV pura ocurre solo en el 10% de las demencias mientras que las demencias de múltiples etiologías (“demencias mixtas”), especialmente el componente vascular en combinación con EA, son las más frecuentes: 30% a 40 % del total de

las demencias. El deterioro cognitivo vascular es un síndrome que incluye todo el espectro de deterioro cognitivo, en el cual la enfermedad cerebrovascular es el factor causal. Puede estar provocado por lesiones isquémicas –por aterosclerosis de grandes vasos, cardioembolias, enfermedad de pequeños vasos– o hemorrágicas, incluyendo microsangrados. Las neuroimágenes han ayudado a detectar lesiones vasculares (clínicas y silentes) que pueden influir en la cognición, pero la sola presencia de lesiones vasculares no implica el diagnóstico de DV: se deben tener en cuenta las características clínicas, la localización y la gravedad de las lesiones. Se han propuesto diferentes mecanismos para explicar la asociación entre FA y deterioro cognitivo. Factores de riesgo tradicionales como hipertensión arterial, diabetes, obesidad, tabaquismo, insuficiencia cardíaca e hipercolesterolemia se asocian individualmente con la posibilidad de presentar deterioro cognitivo; además, estos factores tienden a acumularse con los años. Otro posible mecanismo podría ser un estado de hipercoagulabilidad en los pacientes con FA, así como la estasis sanguínea en la aurícula izquierda que puede llevar a la formación de trombos en la orejuela izquierda y, luego, a isquemias clínicas o silentes. Un tercer mecanismo, aunque no probado, podría ser la hipoperfusión cerebral debida a la variabilidad interlatido en los ciclos cardíacos y disminución del output cardíaco, y un estado proinflamatorio (dado por la proteína C-reactiva, la interleuquina [IL]-2, la IL-6, la IL-8 y el factor de necrosis tumoral alfa, entre otros), que potencia la hipercogulabilidad y la formación de trombos. Factores genéticos para FA, tal como el PITX2, se han asociado de manera significativa con casos de demencia, especialmente en pacientes más jóvenes. Revisiones sistemáticas y metanálisis han demostrado una reducción significativa del riesgo de demencia en los pacientes con FA bajo tratamiento anticoagulante, en comparación con el tratamiento antiagregante o con los pacientes no tratados. Asumiendo una relación causal entre el uso de anticoagulantes y la disminución del riesgo de demencia, se estima que aproximadamente el 54% de los casos de demencia podrían ser prevenidos si todos los pacientes con FA fueran anticoagulados. Existe una interdependencia entre la función cognitiva y la anticoagulación adecuada. Un puntaje bajo en el Mini-Mental State Exam (MMSE) es un predictor independiente de un valor de rango internacional normalizado (RIN) fuera de rango, con mayor riesgo de sangrado y eventos embólicos durante el tratamiento. Debido a los cambios fisiológicos y las comorbilidades asociadas con la edad, el manejo de los antagonistas de la vitamina K en pacientes mayores es un desafío. Los anticoagulantes orales directos (ACOD), debido a su mejor farmacocinética, menores interacciones farmacológicas, la no necesidad de ajustar la dosis y, sobre todo, el menor riesgo de hemorragia intracerebral es, sin dudas, la mejor elección. Por otro lado, los ACOD han demostrado una reducción del 49% en el riesgo de demencia en relación con la warfarina. En conclusión, la FA y la demencia son dos cuadros cuya prevalencia aumenta con la edad y que comparten factores de riesgo. La decisión de anticoagular es un desafío a la vez; una vez decidido, se debería aumentar la adhesión al tratamiento. Dado el impacto que tienen las demencias en los pacientes, sus familiares y todo el sistema de salud, la identificación y el tratamiento tempranos de sus posibles causas, especialmente la FA, reducirían el impacto negativo de esta enfermedad mediante un abordaje adecuado, especialmente en la población de adultos de edad avanzada, en quienes no se indica anticoagulación, asumiendo mayor riesgo o suponiendo un bajo cumplimiento de la terapia. Por lo tanto, la demencia no debería ser, por sí misma, una contraindicación para el tratamiento.
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Pablo Corral
Medicina Interna, presidente, Sociedad Argentina de Lípidos, Mar del Plata, Argentina

La población de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) constituye un grupo en el que más del 90% de los casos se consideran de alto o muy alto riesgo cardiovascular. Es notable el hecho de que este grupo de pacientes tendrían un fenómeno relacionado con la hiperabsorción de colesterol intestinal, destacando el papel de la inhibición por parte del ezetimibe, que actúa sobre la enzima NPC1L1. Diferentes estudios y análisis de subgrupos en la población diabética resaltan el mayor impacto, en relación con la eficacia, en la reducción del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (cLDL).
En el artículo de Moon J, Park I, Won K y colaboradores, los autores investigaron y resaltaron la efectividad y seguridad de combinar rosuvastatina

de intensidad moderada con ezetimibe, en comparación con rosuvastatina de alta intensidad sola, en pacientes con DM2 con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA).
El trabajo fue un ensayo de fase IV, aleatorizado, multicéntrico, abierto, de grupos paralelos, que involucró a pacientes con DM2 con un riesgo estimado de ECVA a 10 años del 7.5% o más. El objetivo principal fue determinar si la terapia combinada de rosuvastatina 10 mg/Ezetimibe 10 mg era no inferior a rosuvastatina 20 mg, en términos de la reducción de los niveles de cLDL, después de 24 semanas de tratamiento. Los objetivos secundarios incluyeron la proporción de pacientes que alcanzaron objetivos lipídicos completos y cambios en parámetros metabólicos. Los resultados mostraron que ambos grupos de tratamiento experimentaron reducciones significativas en los niveles de LDL desde el inicio, después de 24 semanas. Sin embargo, se encontró que la terapia combinada de rosuvastatina 10 mg/ ezetimibe 10 mg era superior a la monoterapia de rosuvastatina de alta intensidad, en términos de reducción del cLDL. Además, una proporción mayor de pacientes en el grupo de terapia combinada alcanzaron objetivos lipídicos completos, en comparación con el grupo de monoterapia. Curiosamente, la terapia combinada también condujo a una mejora en la evaluación del modelo de la homeostasia de función de las células ß (HOMA-ß), lo que indica posibles beneficios para la secreción de insulina, lo cual no se observó en el grupo de monoterapia. El análisis de seguridad reveló que ambos regímenes de tratamiento fueron bien tolerados, sin diferencias significativas en cuanto a eventos adversos entre los dos grupos. El estudio concluye que, en los pacientes con DM2 con alto riesgo de ECVA, la combinación de rosuvastatina de intensidad moderada y ezetimibe no solo no es inferior, sino también superior, a la monoterapia con rosuvastatina de alta intensidad, en la mejora de la dislipidemia. Los hallazgos sugieren que la terapia combinada puede ofrecer beneficios adicionales para los pacientes con diabetes, especialmente en cuanto a alcanzar objetivos lipídicos y, potencialmente, mejorar la secreción de insulina, mientras mantiene una seguridad comparable a la terapia con estatinas de alta intensidad. Como conclusión, la evidencia aportada por este estudio destaca la utilidad de la terapia combinada con ezetimibe y rosuvastatina en dosis moderada, en la población de alto o muy alto riesgo cardiovascular, como lo es aquella representada por pacientes diabéticos.
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Mariano Eduardo Paoletti
Hematología, Sociedad Marplatense de Hematología, Mar del Plata, Argentina

La medicina preventiva es crucial para la salud pública y el bienestar individual. Al enfocarse en evitar enfermedades antes de que ocurran es más efectiva y menos costosa que el tratamiento, y promueve comunidades más saludables. Entre las enfermedades prevenibles, la trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo de pulmón (TEP) están entre las más relevantes, con una incidencia mundial de alrededor de diez millones de casos al año. Conocidas colectivamente como tromboembolismo venoso (TEV), estas condiciones son una de las tres enfermedades cardiovasculares más prevalentes y serias, que influyen significativamente en la morbilidad, mortalidad y calidad de vida. La frecuencia de TEV está en aumento, y se asocia con severas secuelas y mayores costos en salud. El TEV es un

evento multifactorial, en el que factores de riesgo y eventos desencadenantes concurren en un paciente para provocarlo. Esto hace que, en muchos casos, los eventos tromboembólicos venosos sean prevenibles. Algunos factores de riesgo incluyen obesidad, cáncer, tabaquismo, eventos tromboembólicos previos y trombofilias. Ejemplos de eventos desencadenantes son las internaciones, periodos de inmovilización prolongados, y cirugías ortopédicas mayores (especialmente artroplastia total de cadera o rodilla [ATC/ATR]) con una clara relación causal. La vinculación del TEV con ATC y ATR se debe principalmente a un estado hipercoagulable, en el que se activan los mecanismos hemostáticos sistémicos, aumentando sustancias procoagulantes como fibrinógeno y tromboxano, mientras el proceso inflamatorio y edema en el sitio quirúrgico comprimen el territorio vascular, ralentizando el flujo sanguíneo local. Para prevenir el TEV después de ATC o ATR, abordar solo los factores mecánicos (movilidad temprana, dispositivos o medias de compresión, etc.) resulta insuficiente, imponiéndose el uso de fármacos antitrombóticos. Tal es así, que existen a la fecha múltiples publicaciones que demuestran el beneficio de realizar tromboprofilaxis farmacológica en estas situaciones de alto riesgo. Hoy en día la literatura es clara en cuanto a sus beneficios notables tanto en seguridad como en eficacia en el perioperatorio de cirugía ortopédica mayor. Las primeras publicaciones demostraban este beneficio con el agregado de enoxaparina durante alrededor de un mes postoperatorio en estos pacientes. Posteriormente, el advenimiento de los anticoagulantes orales directos (ACOD) demostró resultados similares, y a medida que se avanza con la utilización en la práctica del mundo real de estos nuevos fármacos, los beneficios y su aplicabilidad siguen siendo cada vez más claros. Tan evidente es hoy en día su indicación en estas dos situaciones puntuales, que ya no reviste discusión alguna en prácticamente ningún contexto académico o asistencial. Los ACOD son fármacos cuyo mecanismo de acción se da a través de la inhibición directa, ya sea del Factor X activado (FXa; por ejemplo, edoxabán, apixabán, rivaroxabán) o el FIIa (dabigatrán). Estos fármacos están aprobados para la prevención de TEV posterior a ATC o ATR programadas a nivel mundial. En comparación a otros anticoagulantes tradicionales, muestran notables ventajas como la ausencia de interacciones alimenticias y excepcionales interacciones medicamentosas de relevancia clínica. Tienen farmacocinética y farmacodinamia predecibles, y un inicio y fin de acción rápidos. El trabajo de Zhihao y col. aporta a la evidencia actual interesantes datos en un formato siempre atractivo. En este, incluyeron el análisis de 61 trabajos, al evaluar 11 fármacos antitrombóticos diferentes, entre los que se encuentran los más utilizados en nuestro medio en la práctica diaria. Este metanálisis permitió (siempre teniendo en cuenta los pros y los contras de este tipo de estudios) una comparación de las distintas opciones de tromboprofilaxis farmacológicas disponibles, específicamente en las dos indicaciones antes mencionadas. Con una metodología idónea, se definió con significancia estadística, la eficacia de estas estrategias para la prevención de TEV. Más aún, pudo determinar la superioridad de algunas de los fármacos disponibles en nuestro medio actualmente (como es el caso de apixabán y edoxabán) por sobre otras (fondaparinux, rivaroxabán, dabigatrán, enoxaparina, aspirina, heparinas no fraccionadas y warfarina), especialmente en la reducción de eventos definidos como TVP (siendo que para TEP, por su baja incidencia, no se logró significancia estadística). Reconociendo las limitaciones inherentes a este tipo de estudios, el presente provee referencia de utilidad a la hora de seleccionar anticoagulantes para la prevención del TEV posterior a ATC o ATR, aunque los resultados debieran ser interpretados con cautela, considerando que se necesitan estudios de mayor calidad para confirmarlos. Largo es el camino recorrido en lo que a tromboprofilaxis respecta, pero este moderno grupo de fármacos deja claro que aún queda mucho por transitar, y con un horizonte que arroja entusiasmo y optimismo tanto en estas, como en tantas otras indicaciones preventivas y terapéuticas.
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Mariano Fernández Acquier
Neumonología, Director Asociado Médico, Hospital Especializado de Agudos y Crónicos Dr. A. Cetrángolo, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

La deficiencia de alfa1 antitripsina (DAAT) es una enfermedad hereditaria que provoca entre el 1 al 3% de todos los casos de de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) según diferentes series nacionales e internacionales. Así como la EPOC esta sub diagnosticada, el DAAT lo está aún más que la primera. Este estudio presenta una nueva herramienta diagnóstica para el DAAT dada la necesidad de encontrar estrategias que ayuden al personal de salud a descartar esta condición dentro del universo de las enfermedades respiratorias crónicas. Con la implementación de un nuevo test de diagnóstico que se puede realizar ya sea por gota seca (driedblood spots, DBS) o por el más confortable hisopado bucal se obtiene material de para el genotipado de 14

mutaciones para el DAAT. Las muestras por correo o en un Courier se enviaron al laboratorio central en España previo registro en una página web diseñada para tal fin con la apropiada confidencialidad de los datos de los pacientes. Los países participantes fueron Argentina, Brasil, Colombia y Chile del grupo de Latinoamérica además de España y Turquía. En cuanto a la metodología del estudio podemos decir que fue un estudio de corte transversal, observacional donde se obtuvieron muestras de pacientes con sospecha de DAAT en los países arriba mencionados durante el periodo de Marzo de 2018 a Enero de 2022.
El genotipo alelo específico para las 14 mutaciones más frecuentes fue llevado a cabo con un Test (ProgenikaGrifols, Spain) mediante PCR (reacción en cadena de la polimerasa). Las 14 mutaciones que este test es capaz de detectar son las variantes deficitarias más frecuentes del gen SERPINA1 denominadas: PI*S, PI*Z, PI*I, PI*M procida, PI*M malton, PI*S iiyama, PI*Q0 granitefalls, PI*Q0 west, PI*Q0 bellingham, PI*F, PI*P Lowell, PI*Q0 mattawa, PI*Q0 clayton, and PI*M heerlen. Como se puede evaluar abarca las mutaciones que producen más del 95% de la enfermedad (la S y la Z) y doce mutaciones más como los alelos nulos y otras que ya se han encontrado en latino américa. Cuando ninguno de los 14 alelos eran ubicados el resultado era informado en la página web como negativo e interpretado como alelo M (normal) , dado que la ausencia de cualquiera de estos 14 alelos sugiere con una probabilidad mayor del 99% que el genotipo corresponde a PI*M.
Este acercamiento es novedoso en el sentido comparativo de la práctica habitual que veníamos llevando a cabo en la República Argentina, nuestro algoritmo diagnostico se basó desde hace alrededor de 15 años en iniciar la búsqueda de estos pacientes con la medición de los niveles de alfa1 antitripsina ya sea en sangre entera (con valores normales de 100 a 200 mg/dl) o con la conocida DBS (gota seca), con sugerencia de nuestra laboratorio central (Hospital Italiano de Buenos Aires) de realizar genotipado con valores inferiores de 1.5mg/dl que se correlacionan con valores por debajo de 80 mg/dl aproximadamente en sangre entera.
Esta aproximación permitió descartar, con ese punto de corte, cualquier tipo de déficit severo como gran fortaleza, siempre aceptando la debilidad de poder eventualmente perder la posibilidad de encontrar un alelo portador de la enfermedad. Tenemos dos estudios publicados en nuestro país en la revista Archivos de Bronconeumología en 2015 y 2020 con esta estrategia que posterior a la medición de los niveles ( se establece el déficit que define a la enfermedad) se continua el algoritmo diagnostico con la realización de una PCR (reacción en cadena de polimerasa) para la detección de los alelos S y Z solamente, que si bien comparativamente parece escaso contra las 14 mutaciones del nuevo método ( S y Z mas doce mas ) arrojo resultados muy buenos en nuestra región que permitieron el diagnostico de varios pacientes con EPOC por DAAT, portadores de un solo alelo (heterocigotas para una sola mutación) y también brindó ayuda con el tamizaje familiar necesario en estos casos. Volviendo a los resultados de la nueva estrategia diagnostica de 14 mutaciones por hisopado bucal o DBS el estudio incluyo un considerable número de muestras 30827: 30458 (94.7%) con resultado final después del genotipo directo y 369 (1.1%) con secuenciación del gen adicional. Solamente 0.3% de las muestras no se pudieron procesar debido a su mala calidad. La prevalencia de las combinaciones alélicas más frecuentes fueron MS 14.7%, MZ 8.6%, SS 1.9%, SZ 1.9%, and ZZ 0.9%. Además 70 casos de nuevas mutaciones se identificaron. Como no solamente se incluyeron pacientes con EPOC, pues ingresaron muestras de individuos con asma pobremente controlada y bronquiectasias es considerable remarcar que en estas dos últimas patologías también se encontraron mutaciones de DAAT. Como conclusión de esta novedosa herramienta diagnostica del DAAT coincidimos con los autores que la misma se mostró viable como estrategia de genotipado en DAAT en diferentes países con diferentes realidades sociales, epidemiológicas y sanitarias. El desempeño fue muy satisfactorio y dinámico para brindar diagnóstico genético. La aparición de metodologías como esta que puedan adaptarse a los algoritmos de diagnósticolocales para el beneficio de los pacientes y mejorar el sub diagnóstico de una enfermedad genéticafrecuente que dispone de tratamientos modificadores de la misma; es una excelente noticia. Copyright © SIIC, 2024

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Marcelo Trivi
Cardiología, Jefe de Medicina Cardiovascular, Instituto Cardiovascular de Buenos Aires, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

El uso de estatinas ha revolucionado el tratamiento farmacológico de las patologías cardiovasculares y es una indicación de primera línea absoluta, recomendada por todas las guías de práctica clínica. Su uso se ha generalizado, aun en pacientes con valores de colesterol promedio (“normales”), como ocurre en la gran mayoría de los pacientes que sufren un síndrome coronario agudo. La recomendación es utilizar dosis altas de estatinas de alta potencia, como la atorvastatina. A pesar de que la mayoría de los pacientes internados con cuadros coronarios agudos son dados de alta recibiendo dosis altas de atorvastatina (40-80 mg) o de rosuvastatina (20-40 mg), muchas veces se elige la dosis menor, e incluso se les reduce la dosis en el seguimiento, con el

argumento “el colesterol está muy bajo, le puede hacer mal”. Por el contrario, lo que puede hacerle mal al paciente es reducir o suspender las estatinas ya que se ha demostrado que esto aumenta la mortalidad.
Los beneficios de las estatinas son mayores con dosis altas, en especial al considerar la atorvastatina en dosis de 80 mg, con la que se logran mejoras en la reducción de eventos. Es poco utilizada en la práctica clínica, muchas veces por temor al aumento de los efectos colaterales con dosis mayores (se desconoce que los efectos colaterales son prácticamente los mismos a dosis máxima y dosis menores). El resumen objetivo sobre la base del artículo Eficacia y Seguridad de la Atorvastatina en Eventos Cardiovasculares Mayores: Metanálisis de Villegas Quintero y col. analiza en forma metodológica, a través del metanálisis, varios estudios seleccionados con la herramienta ROBIS (por su sigla en inglés Risk Of Bias In Non Randomised Studies of Interventions), la eficacia y seguridad de la dosis de 80 mg de atorvastatina, con dosis menores y en comparación con otras estatinas menos potentes e incluso con placebo. De hecho, de casi 2000 estudios evaluados, se seleccionaron solo 6 (los de mejor diseño y más dirigidos a la pregunta de investigación). Las conclusiones son las esperables: más beneficios con las dosis elevadas sin mayores efectos adversos. El riesgo relativo de eventos combinados se redujo un 20% (RR: 0.80, IC 95% 0.69-0.92, p=0.002) con atorvastatina 80 mg contra los demás tratamientos evaluados (dosis más bajas o estatinas menos potentes) y los efectos colaterales, principalmente mialgias, aumento de la enzimas hepáticas y rara vez rabdomiolisis, no fueron significativamente diferentes del resto (p=0.09). Acorde a estos datos, se debe insistir en recomendar el uso de dosis elevadas o máxima toleradas de estatinas, porque van a reducir el riesgo de nuevos eventos sin aumentar significativamente los efectos adversos. Es difícil de entender que el tratamiento con altas dosis (80 mg) de atorvastatina, de excelente índice terapéutico, sea resistido aun por muchos colegas. De ahí la necesidad educar al ámbito médico, con aportes como el presente trabajo.
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