Autor del informe
Jorge Thierer 
jefe, Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirón (CEMIC), Mar del Plata, Argentina




El estudio DELIVER fue un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), en clase funcional (CF) II-IV, de al menos 40 años, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 40% y evidencia de cardiopatía estructural (hipertrofia ventricular izquierda o dilatación de aurícula izquierda) en algún estudio de imágenes de los últimos 12 meses. Debían tener un valor de NT-proBNP = 300 pg/ml, si estaban en ritmo sinusal, o = 600 pg/ml, si presentaban FA o aleteo auricular, y una tasa de filtrado glomerular > 25 ml/min/1.73 m². Admitió la inclusión de pacientes que hubieran presentado previamente FEVI = 40%, si al momento del ingreso esta era de > 40%, y

de pacientes hospitalizados por IC, en tanto ya no requirieran medicación endovenosa. Los pacientes fueron adjudicados aleatoriamente a recibir dapagliflozina en dosis de 10 mg diarios o placebo. El punto final primario fue un combinado de muerte cardiovascular (MCV) o empeoramiento de la IC (hospitalización o visita urgente a la guardia). Fueron puntos finales secundarios el total de los episodios de empeoramiento de la IC y muerte cardiovascular, los cambios en la calidad de vida, la muerte cardiovascular y la muerte de todas las causas. Entre agosto de 2018 y diciembre de 2020, en 353 centros de 20 países, incluida la Argentina, fueron evaluados 10 418 pacientes y 6263 fueron incluidos en el estudio. La edad media fue 71,7 años, el 44% eran mujeres. El 89% tenía historia de hipertensión arterial y el 45% de diabetes; el 50% de los pacientes tenía enfermedad coronaria. El 75% de los pacientes estaba en CF II, y más del 24% en CF III. La mediana de NT-proBNP basal fue 1011 pg/ml; la media de filtrado glomerular 61 ml/min/1.73m². La media de FEVI fue 54%; el 34% de los pacientes tenía FEVI 41-49%, el 36% FEVI 50 – 59% y el 30% restante FEVI = 60%. El 67.5% de los pacientes recibía inhibidores/antagonistas del sistema renina angiotensina y un 4.2% sacubitrilo/valsartán; un 76% estaba tratado con betabloqueantes y casi un 39% con antagonistas de los receptores mineralocorticoides. En una mediana de seguimiento de 2.3 años poco más del 14% de ambas ramas abandonaron el fármaco o placebo prescritos. La dapagliflozina redujo significativamente el punto final primario combinado y la incidencia del empeoramiento de lla IC. El beneficio logrado con la medicación se hizo evidente para el punto final primario ya a los 13 días y para el punto final de empeoramiento de los eventos de IC la diferencia significativa se alcanzó el día 16. La sobrevida media libre de eventos para el punto final primario fue, para un paciente de 65 años, de 12.1 años con dapagliflozina y de 9.7 años con placebo, lo que representa una ganancia de 2.3 años (IC 95% 0.9 – 3.8 años), variando entre 2 años en un paciente de 55 años y 1.2 años en un paciente de 75 años. Finalmente, es importante tener en cuenta que hasta el año 2021 no había, en lo que hace al tratamiento de la IC con FEVI > 40%, ninguna indicación precisa de las guías de práctica clínica más allá del alivio sintomático de la congestión con diuréticos, la búsqueda de la etiología y el tratamiento de las comorbilidades. Ese año conocimos los resultados del estudio EMPEROR Preserved, que demostró que en pacientes con IC y FEVI > 40% la empagliflozina era capaz de disminuir significativamente un punto final combinado de MCV/hospitalización por IC, entre otros beneficios. En 2022, se publicó DELIVER, que, en pacientes con similares características evaluó el efecto de la dapagliflozina, con resultados, como vimos, ampliamente satisfactorios.

Autor del informe
Marcelo Trivi 
Jefe de Medicina Cardiovascular, Instituto Cardiovascular de Buenos Aires, Ciudad de Buenos Aires, Argentina




El uso de estatinas ha revolucionado el tratamiento farmacológico de las patologías cardiovasculares y es una indicación de primera línea absoluta, recomendada por todas las guías de práctica clínica. Su uso se ha generalizado, aun en pacientes con valores de colesterol promedio (“normales”), como ocurre en la gran mayoría de los pacientes que sufren un síndrome coronario agudo. La recomendación es utilizar dosis altas de estatinas de alta potencia, como la atorvastatina. A pesar de que la mayoría de los pacientes internados con cuadros coronarios agudos son dados de alta recibiendo dosis altas de atorvastatina (40-80 mg) o de rosuvastatina (20-40 mg), muchas veces se elige la dosis menor, e incluso se les reduce la dosis en el seguimiento, con el

argumento “el colesterol está muy bajo, le puede hacer mal”. Por el contrario, lo que puede hacerle mal al paciente es reducir o suspender las estatinas ya que se ha demostrado que esto aumenta la mortalidad.
Los beneficios de las estatinas son mayores con dosis altas, en especial al considerar la atorvastatina en dosis de 80 mg, con la que se logran mejoras en la reducción de eventos. Es poco utilizada en la práctica clínica, muchas veces por temor al aumento de los efectos colaterales con dosis mayores (se desconoce que los efectos colaterales son prácticamente los mismos a dosis máxima y dosis menores). El resumen objetivo sobre la base del artículo Eficacia y Seguridad de la Atorvastatina en Eventos Cardiovasculares Mayores: Metanálisis de Villegas Quintero y col. analiza en forma metodológica, a través del metanálisis, varios estudios seleccionados con la herramienta ROBIS (por su sigla en inglés Risk Of Bias In Non Randomised Studies of Interventions), la eficacia y seguridad de la dosis de 80 mg de atorvastatina, con dosis menores y en comparación con otras estatinas menos potentes e incluso con placebo. De hecho, de casi 2000 estudios evaluados, se seleccionaron solo 6 (los de mejor diseño y más dirigidos a la pregunta de investigación). Las conclusiones son las esperables: más beneficios con las dosis elevadas sin mayores efectos adversos. El riesgo relativo de eventos combinados se redujo un 20% (RR: 0.80, IC 95% 0.69-0.92, p=0.002) con atorvastatina 80 mg contra los demás tratamientos evaluados (dosis más bajas o estatinas menos potentes) y los efectos colaterales, principalmente mialgias, aumento de la enzimas hepáticas y rara vez rabdomiolisis, no fueron significativamente diferentes del resto (p=0.09). Acorde a estos datos, se debe insistir en recomendar el uso de dosis elevadas o máxima toleradas de estatinas, porque van a reducir el riesgo de nuevos eventos sin aumentar significativamente los efectos adversos. Es difícil de entender que el tratamiento con altas dosis (80 mg) de atorvastatina, de excelente índice terapéutico, sea resistido aun por muchos colegas. De ahí la necesidad educar al ámbito médico, con aportes como el presente trabajo.

Autor del informe
Fernando Di Tommaso 
Jefe de la Unidad Coronaria, Hospital Bernardino Rivadavia, Ciudad de Buenos Aires, Argentina




Está claramente establecido el efecto beneficioso de la anticoagulación oral en pacientes con fibrilación auricular y con algún factor de riesgo tromboembólico. Desde hace algunos años los anticoagulantes directos se establecieron como primera opción en la mayoría de estos pacientes, dejando en un segundo lugar a los anti vitamina K. La fibrilación auricular tiene su acción trombogénica a través de distintos mecanismos. También conocemos el papel del factor Xa y II (trombina) en los eventos trombóticos. Se publicaron datos en el último año que refieren que estos dos factores de la coagulación tienen efectos no relacionados con la hemostasia, mediados por receptores activados por proteasa acoplados a proteínas (PAR). Estos receptores tienen 4 isoforma, estas son PAR1 a 4 y tienen

expresiones diferentes en distintos tipos celulares. La trombina activa principalmente PAR-1, y menos a PAR-3 y PAR-4. El factor Xa a PAR-1 y PAR-2.
La activación de los PAR genera efectos proinflamatorios y profibróticos, que actúan sobre el remodelado auricular y la hipertrofia cardíaca. La trombina en bajas concentraciones tiene efectos antiinflamatorios y protectores sobre el endotelio, con un efecto opuesto en altas concentraciones.
En conclusión, los estudios clínicos publicados muestran resultados que van más allá del propio efecto anticoagulante del edoxabán: reduce de manera significativa la mortalidad cardiovascular, pero también tiende a reducir la mortalidad por todas las causas. Es igual de eficaz que la warfarina en la reducción del accidente cerebrovascular isquémico, pero significativamente superior en la reducción de la hemorragia intracraneal. Los efectos pleiotrópicos del edoxabán en modelos animales e in vitro mostraron disminución de efectos proinflamatorios y profibróticos generados por el factor Xa y la trombina. También los efectos pleiotrópicos no hemostáticos, antiinflamatorios y antiproliferativos tienen su papel, con reducción de la progresión de la aterosclerosis, la fibrosis y los eventos inflamatorios. Todo lo desarrollado necesita ser evaluado en estudios clínicos adicionales para confirmar el potencial beneficio de estos efectos pleiotrópicos.

Autor del informe
Mariano Fernández Acquier 
Director Asociado Médico, Hospital Especializado de Agudos y Crónicos Dr. A. Cetrángolo, Ciudad de Buenos Aires, Argentina




La deficiencia de alfa1 antitripsina (DAAT) es una enfermedad hereditaria que provoca entre el 1 al 3% de todos los casos de de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) según diferentes series nacionales e internacionales. Así como la EPOC esta sub diagnosticada, el DAAT lo está aún más que la primera. Este estudio presenta una nueva herramienta diagnóstica para el DAAT dada la necesidad de encontrar estrategias que ayuden al personal de salud a descartar esta condición dentro del universo de las enfermedades respiratorias crónicas. Con la implementación de un nuevo test de diagnóstico que se puede realizar ya sea por gota seca (driedblood spots, DBS) o por el más confortable hisopado bucal se obtiene material de para el genotipado de 14

mutaciones para el DAAT. Las muestras por correo o en un Courier se enviaron al laboratorio central en España previo registro en una página web diseñada para tal fin con la apropiada confidencialidad de los datos de los pacientes. Los países participantes fueron Argentina, Brasil, Colombia y Chile del grupo de Latinoamérica además de España y Turquía. En cuanto a la metodología del estudio podemos decir que fue un estudio de corte transversal, observacional donde se obtuvieron muestras de pacientes con sospecha de DAAT en los países arriba mencionados durante el periodo de Marzo de 2018 a Enero de 2022.
El genotipo alelo específico para las 14 mutaciones más frecuentes fue llevado a cabo con un Test (ProgenikaGrifols, Spain) mediante PCR (reacción en cadena de la polimerasa). Las 14 mutaciones que este test es capaz de detectar son las variantes deficitarias más frecuentes del gen SERPINA1 denominadas: PI*S, PI*Z, PI*I, PI*M procida, PI*M malton, PI*S iiyama, PI*Q0 granitefalls, PI*Q0 west, PI*Q0 bellingham, PI*F, PI*P Lowell, PI*Q0 mattawa, PI*Q0 clayton, and PI*M heerlen. Como se puede evaluar abarca las mutaciones que producen más del 95% de la enfermedad (la S y la Z) y doce mutaciones más como los alelos nulos y otras que ya se han encontrado en latino américa. Cuando ninguno de los 14 alelos eran ubicados el resultado era informado en la página web como negativo e interpretado como alelo M (normal) , dado que la ausencia de cualquiera de estos 14 alelos sugiere con una probabilidad mayor del 99% que el genotipo corresponde a PI*M.
Este acercamiento es novedoso en el sentido comparativo de la práctica habitual que veníamos llevando a cabo en la República Argentina, nuestro algoritmo diagnostico se basó desde hace alrededor de 15 años en iniciar la búsqueda de estos pacientes con la medición de los niveles de alfa1 antitripsina ya sea en sangre entera (con valores normales de 100 a 200 mg/dl) o con la conocida DBS (gota seca), con sugerencia de nuestra laboratorio central (Hospital Italiano de Buenos Aires) de realizar genotipado con valores inferiores de 1.5mg/dl que se correlacionan con valores por debajo de 80 mg/dl aproximadamente en sangre entera.
Esta aproximación permitió descartar, con ese punto de corte, cualquier tipo de déficit severo como gran fortaleza, siempre aceptando la debilidad de poder eventualmente perder la posibilidad de encontrar un alelo portador de la enfermedad. Tenemos dos estudios publicados en nuestro país en la revista Archivos de Bronconeumología en 2015 y 2020 con esta estrategia que posterior a la medición de los niveles ( se establece el déficit que define a la enfermedad) se continua el algoritmo diagnostico con la realización de una PCR (reacción en cadena de polimerasa) para la detección de los alelos S y Z solamente, que si bien comparativamente parece escaso contra las 14 mutaciones del nuevo método ( S y Z mas doce mas ) arrojo resultados muy buenos en nuestra región que permitieron el diagnostico de varios pacientes con EPOC por DAAT, portadores de un solo alelo (heterocigotas para una sola mutación) y también brindó ayuda con el tamizaje familiar necesario en estos casos. Volviendo a los resultados de la nueva estrategia diagnostica de 14 mutaciones por hisopado bucal o DBS el estudio incluyo un considerable número de muestras 30827: 30458 (94.7%) con resultado final después del genotipo directo y 369 (1.1%) con secuenciación del gen adicional. Solamente 0.3% de las muestras no se pudieron procesar debido a su mala calidad. La prevalencia de las combinaciones alélicas más frecuentes fueron MS 14.7%, MZ 8.6%, SS 1.9%, SZ 1.9%, and ZZ 0.9%. Además 70 casos de nuevas mutaciones se identificaron. Como no solamente se incluyeron pacientes con EPOC, pues ingresaron muestras de individuos con asma pobremente controlada y bronquiectasias es considerable remarcar que en estas dos últimas patologías también se encontraron mutaciones de DAAT. Como conclusión de esta novedosa herramienta diagnostica del DAAT coincidimos con los autores que la misma se mostró viable como estrategia de genotipado en DAAT en diferentes países con diferentes realidades sociales, epidemiológicas y sanitarias. El desempeño fue muy satisfactorio y dinámico para brindar diagnóstico genético. La aparición de metodologías como esta que puedan adaptarse a los algoritmos de diagnósticolocales para el beneficio de los pacientes y mejorar el sub diagnóstico de una enfermedad genéticafrecuente que dispone de tratamientos modificadores de la misma; es una excelente noticia.

Autor del informe
Gustavo Santángelo Magrini 
Universidad de Valencia, Valencia, España

El resumen objetivo Nivel Socioeconómico y Eficacia del Tratamiento en la Tendinopatía de Aquiles no describe qué tipo de tratamiento recibieron los pacientes, con lo cual, con independencia del nivel socioeconómico, la efectividad del mismo es una incógnita. En general, las tendinopatías del Aquiles tienen orígenes múltiples pero que mantienen un denominador común: La imposibilidad de manejar la carga por parte del aparato sural.Desde el sobrepeso, la mala pisada, la debilidad del sostén muscular, la estructura anatómica del arco plantar y en menor medida algunas alteraciones metabólicas, como la ingesta de quinolonas o la infiltración intratendinosa de corticoides, son todas causas de degeneración colagenosa.
El Aquiles es un tendón potente, con una alta capacidad de soportar cargas. Esto es posible gracias a que el colágeno

tipo I que le conforma tiene una ordenación estricta en la línea de carga. Cualquier alteración que exija reparación intratendinosa, recurre a la necesidad de que en la zona los fibroblastos maduren a fibrocito que serán los que secreten colágeno tipo 3, reparativo. En muchas ocasiones, por no decir en todas, si este período de reparación intratendinosa, no se acompaña con elementos fisioterapéuticos o kinesiológicos como el ejercicio terapéutico, el fracaso del proceso puede ser un hecho.
En este sentido, y en esa primera fase de tendinosis aquílea, el acceso a estos servicios es esencial. No cabe duda que la imposibilidad de los sistemas públicos de salud de poner este tipo de tratamientos al servicio del paciente agrava la situación. En mi experiencia los pacientes, toman la solución por su cuenta y pagan por este tipo de tratamiento. Aquí el nivel socioeconómico es condicionante.
Existe una segunda etapa aún más grave para estas diferencias. La evidencia indica que en las fases más avanzadas de una tendinosis aquílea, las mejores opciones terapéuticas van de la mano de terapias regenerativas, tipo plasma rico en plaquetas (PRP), plasma pobre en plaquetas (PPP), sueros autólogos o aspirados medulares, así como proloterapias, uso de colágeno u ozono. Estas técnicas, que para mayor efectividad se realizan ecoasistidas, son para la salud pública una utopía de forma que quien no puede pagarlas se enfrenta en fase de la enfermedad tendinosa a un alto riesgo de rotura.
Y por fin, en la última fase, si ha llegado una rotura del Aquiles, la posibilidad de que la reparación se realice con técnicas avanzadas de mínima incisión y ecoasistidas son inciertas en la salud pública. Por tanto,el nivel socioeconómico vuelve a condicionar el futuro del paciente.
En una intervención sin estos adelantos, la inmovilización prolongada, las terapias antitrombóticas suponen un importante condicionamiento en la recuperación y el retorno a la actividad. Cuando el paciente asume soportar económicamente estas diferencias, obtiene el beneficio que, lógicamente, quien, condicionado por el nivel socioeconómico, no puede.