Introducción 

La prevalencia de demencia, una enfermedad asociada con importante discapacidad, aumenta con la edad. La fibrilación auricular (FA) también es más común en sujetos de edad avanzada y se acompaña de morbilidad y mortalidad significativas. Asimismo, diversos estudios mostraron que la FA constituye un factor de riesgo independiente del deterioro cognitivo, mientras que el uso prolongado de anticoagulantes orales en pacientes con FA reduciría considerablemente el riesgo de demencia de reciente aparición, en comparación con los sujetos con FA sin anticoagulación. Los anticoagulantes orales directos (ACOD) no antagonistas de la vitamina K se utilizan ampliamente para la prevención del accidente cerebrovascular (ACV), en pacientes con FA. Sin embargo, el efecto de los ACOD, respecto de los antagonistas de la vitamina K (AVK), en términos del riesgo de demencia no se conoce con precisión, un aspecto de particular importancia si se tiene en cuenta que los ACOD disminuyen considerablemente el riesgo de ACV y de sangrado intracraneal, en comparación con los AVK. En este sentido, los resultados de estudios previos de observación no han sido concluyentes. Por lo tanto, el objetivo de esta investigación fue determinar el riesgo de demencia asociado con el uso de ACOD en general y de ACOD particulares, respecto de AVK en pacientes no seleccionados con FA.

Pacientes y métodos

Se utilizó la información proporcionada por dos bases de datos a nivel nacional –de la InterMutualistic Agency (IMA) y la Minimal Hospital Dataset (MHD). Para el estudio se siguieron las directrices Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE). Entre el 1 de enero de 2013 y el 1 de enero de 2019 se identificaron las personas ≥ 45 años y con ≥ 1 año de cobertura con seguro médico. Se incluyeron los usuarios de ACOD, concretamente dabigatrán (aprobado en Bélgica en agosto de 2012), rivaroxabán (aprobado en septiembre de 2012), apixabán (aprobado en septiembre de 2013) y edoxabán (aprobado en octubre de 2016), y los usuarios de AVK (warfarina, acenocumarol, fenprocumón). El criterio principal de valoración fue la demencia de nueva aparición, definida como un nuevo diagnóstico de enfermedad de Alzheimer, demencia vascular u otras formas de demencia, y demencia no especificada (otras formas de demencia [OFD]), como la demencia con cuerpos de Lewy. Como criterio secundario de valoración se consideraron los subtipos de demencia por separado. Los participantes fueron seguidos desde el inicio de la anticoagulación hasta el primer evento investigado, la interrupción del suministro de medicamentos durante más de 60 días, el cambio de tratamiento, la muerte, la emigración o el final del período de estudio (1 de enero de 2019), lo que ocurriera primero. Como covariables se tuvieron en cuenta la edad, el sexo, las comorbilidades, el historial de medicaciones y los puntajes de riesgo clínico. Se calculó la puntuación CHA₂DS₂ -VASc, la puntuación HAS-BLED y el índice de comorbilidad de Charlson ajustado por edad. Las tasas crudas de incidencia se calcularon como el número total de eventos por cada 100 personas-años en riesgo. Se compararon los resultados entre los ACOD y los AVK, y entre los ACOD individuales utilizando ponderación de probabilidad inversa estabilizada de tratamiento (inverse probability of treatment weighting [IPTW]). Para las comparaciones con apixabán y edoxabán, la población de estudio se limitó a sujetos que habían iniciado el tratamiento en septiembre de 2013 y en octubre de 2016, respectivamente, para mejorar la comparabilidad y evitar violaciones del supuesto de positividad. Los puntajes de propensión (PP) se calcularon con modelos de regresión logística que incluyeron las 41 covariables de confusión, estratificados por año calendario (para tener en cuenta los cambios en las prácticas de prescripción a lo largo del tiempo). El equilibrio de las covariables antes y después de la ponderación se verificó mediante diferencias de medias estandarizadas (DME), con un umbral ≥ 0.1 como indicador de desequilibrio. Se utilizaron modelos de regresión de riesgos proporcionales ponderados de Cox para calcular los índices de riesgo (hazard ratio [HR]) ajustados (HRa) por causa específica, con intervalos de confianza del 95% (IC 95%); la muerte se abordó como un riesgo competitivo. El supuesto de riesgo proporcional se analizó con residuos de Schoenfeld escalados y fue válido para todos los resultados. Un valor de p bilateral < 0.05 se consideró estadísticamente significativo. Se realizaron diferentes análisis de sensibilidad para comprobar la solidez de los resultados. 

Resultados

Durante el seguimiento promedio de 1.3 años (310 850 persona-años) se evaluaron 237 012 sujetos con FA con tratamiento de reciente inicio (179 237 tratados con ACOD y 57 775, con AVK). Antes de la ponderación, los usuarios de ACOD eran mayores que los usuarios de AVK (edad promedio de 75.7 y de 70.2 años, respectivamente), habían tenido más episodios de ACV (11.6% respecto de 10.3%) y tenían puntuaciones más altas de CHA₂DS₂-VASc (puntuación promedio de 3.4, respecto de 3.1 puntos, en el mismo orden). Después de la ponderación se logró el equilibrio de las covariables. 

Riesgo de demencia

En los modelos de variables múltiples con IPTW estabilizada, los ACOD se asociaron con un riesgo significativamente menor de demencia de nueva aparición (HRa de 0.91, IC 95%: 0.85 a 0.98), en comparación con los AVK (Tabla 1). El tratamiento con apixabán (HRa de 0.91, IC 95%: 0.83 a 0.99) y con edoxabán (HRa de 0.79, IC 95%: 0.63 a 0.99) se asoció con riesgos significativamente menores de demencia de nueva aparición, en comparación con el uso de AVK; en cambio, el riesgo no se redujo de manera significativa con el uso de dabigatrán (HRa de 1.02, IC 95%: 0.93 a 1.12) y de rivaroxabán (HRa de 0.97, IC 95%: 0.90 a 1.05). Respecto del empleo de AVK, el tratamiento con ACOD tendió a reducir el riesgo de demencia vascular (HRa de 0.89, IC 95%: 0.76 a 1.04) y disminuyó de manera significativa el riesgo de OFD (HRa de 0.91, IC 95%: 0.84 a 0.99). Sin embargo, el riesgo de enfermedad de Alzheimer fue similar con ambos tratamientos (HR de 0.99; IC 95%: 0.88 a 1.11). No se observaron diferencias significativas en el riesgo de subtipos de demencia entre los tipos individuales de ACOD y los AVK, excepto por un riesgo significativamente menor de OFD con edoxabán (HRa de 0.74, IC 95%: 0.57 a 0.96) y mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer con el uso de dabigatrán (HRa de 1.17; IC 95%: 1.01 a 1.35), en comparación con los AVK.

No se observaron diferencias significativas en los riesgos de demencia de nueva aparición o subtipos de demencia entre los ACOD individuales, con excepción de un riesgo significativamente menor de demencia (HRa de 0.93, IC 95%: 0.87 a 0.98) y OFD (HRa de 0.90, IC 95%: 0.84 a 0.97) con apixabán que con rivaroxabán.

Las estimaciones del riesgo de demencia de nueva aparición con apixabán en comparación con dabigatrán (HRa de 0.94, IC 95%: 0.87 a 1.03), y con edoxabán en comparación con dabigatrán (HRa de 0.87, IC 95%: 0.72 a 1.04) y rivaroxabán (HRa de 0.9, IC 95%: 0.78 a 1.03) fueron numéricamente más bajas, pero las diferencias no alcanzaron significación estadística.  

Análisis de sensibilidad

Entre los sujetos con diagnóstico de FA en el momento del alta (n  = 112 198) las tendencias fueron concordantes, e incluso más pronunciadas, ya que los ACOD se asociaron con riesgos significativamente menores de demencia (HRa de 0.81, IC 95%: 0.73 a 0.90), demencia vascular (HRa de 0.78, IC 95%: 0.63 a 0.97) y OFD (HRa de 0.83, IC 95%: 0.74 a 0.93), en comparación con los AVK, mientras que el riesgo de enfermedad de Alzheimer fue inferior, pero no de manera significativa (HRa de 0.84, IC 95%: 0.71 a 1.00, p de 0.051). Los ACOD se relacionaron con riesgos significativamente menores de demencia (HRa de 0.74, IC 95%: 0.60 a 0.91) y de OFD (HRa de 0.68, IC 95%: 0.53 a 0.86); el riesgo tendió a ser más bajo para la enfermedad de Alzheimer (HRa de 0.73, IC 95%: 0.51 a 1.05) y la demencia vascular (HRa de 0.85, IC 95%: 0.54 a 1.33), en comparación con los AVK; las diferencias en el riesgo de demencia entre los ACOD individuales fueron similares al considerar únicamente los sujetos tratados desde octubre de 2016 (n  = 87 295).

Sin embargo, las diferencias en el riesgo de demencia con los ACOD, en comparación con AVK, dejaron de ser estadísticamente significativas cuando se consideró la población con intención de tratar (HRa de 0.97, IC 95%: 0.93 a 1.01) y cuando se excluyeron los sujetos con nuevo diagnóstico de demencia ≤ 90 días después de la fecha índice o en pacientes con antecedentes de ACV, accidente isquémico transitorio o hemorragia intracraneal (n  = 204 503; HRa de 0.93, IC 95%: 0.85 a 1.02). Aun así, las diferencias comparativas entre los ACOD individuales fueron, en su mayoría, coincidentes.

Conclusión

La FA se asocia con deterioro cognitivo, y los sujetos anticoagulados tienen potencialmente un riesgo reducido de presentarlo, en comparación con los sujetos no anticoagulados. En el presente estudio, los ACOD se vincularon con riesgo 9% más bajo de demencia que los AVK; las diferencias en los beneficios fueron particularmente atribuibles al uso de apixabán y edoxabán.