En el resumen objetivo sobre el trabajo Low LDL cholesterol and risk of bacterial and viral infections: observational and Mendelian randomization studies de de Benn
, representa una importante contribución al debate contemporáneo sobre los efectos no cardiovasculares del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc), particularmente en el contexto de enfermedades infecciosas. Utilizando un enfoque metodológico robusto que combina análisis observacionales y aleatorización mendeliana en grandes cohortes poblacionales (
), los autores ofrecen evidencia que redefine, al menos parcialmente, el papel fisiopatológico del LDLc en la inmunidad innata y adaptativa.
El hallazgo central del estudio es aparentemente paradójico: mientras que concentraciones genéticamente bajas del LDLc se asocian con una reducción del riesgo
de infecciones bacterianas —incluyendo neumonía bacteriana, sepsis y enfermedades diarreicas—, también se correlacionan con un aumento significativo del riesgo de infecciones virales, en particular VIH/SIDA. Este resultado genera implicaciones clínicas profundas que cuestionan la neutralidad inmunológica de los lípidos plasmáticos y ponen en tela de juicio la universalización del paradigma terapéutico basado en la reducción intensiva del LDLc, especialmente mediante estatinas y PCSK9i.
Desde un punto de vista mecanístico, los autores retoman hipótesis previas según las cuales el LDLc cumple funciones inmunoprotectoras, particularmente frente a agentes bacterianos. En modelos animales se ha observado que el LDLc tiene la capacidad de unirse y neutralizar endotoxinas bacterianas como el lipopolisacárido (LPS) —componente clave de la pared celular de bacterias Gram-negativas— facilitando su eliminación del organismo mediante la vía de receptores LDL y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Este fenómeno se ve reforzado por la inhibición de PCSK9, que incrementa la expresión de dichos receptores, potenciando la depuración hepática de complejos lipídico-toxina. Los datos de Benn et al. son consistentes con esta ruta fisiopatológica, al mostrar que una disminución de 1 mmol/l en LDLc genético conlleva reducciones significativas en los niveles plasmáticos de PCSK9 (- 0.55 nmol/l), leucocitos (- 0.42 ×10?/L) y proteína C reactiva ultrasensible (- 0.44 mg/l), lo que sugiere un perfil inflamatorio basal más favorable en estos individuos. Este hallazgo encuentra respaldo en estudios previos como el de Hofmaenner et al.,1 quienes documentan que niveles bajos del LDLc —y particularmente mutaciones con pérdida de función en PCSK9— se asocian con una mejor evolución clínica en pacientes con sepsis, al disminuir la carga inflamatoria y mejorar la función inmunitaria innata. Asimismo, estudios preclínicos han mostrado que la sobreexpresión de PCSK9 conlleva a una respuesta inflamatoria desregulada, mayor daño orgánico y peores desenlaces durante infecciones bacterianas. En cambio, su supresión o deficiencia se ha asociado con una mayor sobrevida en modelos animales sometidos a ligadura cecal y punción, lo cual es altamente congruente con los resultados de la aleatorización mendeliana en el presente estudio.
En contraste, la interpretación de los resultados en el ámbito de las infecciones virales requiere una aproximación más compleja y matizada. A diferencia de las bacterias, varios virus han desarrollado mecanismos de entrada celular que dependen de receptores de lipoproteínas, incluyendo al receptor de lipoproteína (LDLR) y al receptor de lipoproteína de muy baja densidad (VLDLR). Algunos virus —como el de la hepatitis C, el VIH-1, el rinovirus y ciertos flavivirus— utilizan estos receptores como cofactores para la adhesión y penetración en células diana, lo cual podría verse facilitado en un entorno con mayor densidad de receptores secundarios a la inhibición de PCSK9.2,3 Por ende, la reducción genéticamente mediada del LDLc, al incrementar la expresión de LDLR, podría paradójicamente aumentar la susceptibilidad celular a la infección viral y, por tanto, el riesgo de diseminación sistémica.
El estudio de Benn et al. confirma esta hipótesis al reportar que una reducción genética de 1 mmol/l en LDLc se asocia con un aumento del 64% en el riesgo de VIH/SIDA y un 15% en infecciones virales no especificadas, sin observar asociaciones con hepatitis viral, neumonía viral o meningitis viral, lo cual puede deberse a limitaciones en el poder estadístico o en la codificación diagnóstica. Es importante subrayar que estos efectos fueron detectables solo cuando se utilizó una puntuación genética basada en genes clave del metabolismo del colesterol (LDLR, PCSK9, HMGCR), pero no con el score poligénico global, lo que sugiere un efecto específico de la vía metabo lica involucrada en la captación viral, más que una simple consecuencia de los niveles plasmáticos de LDL.
Estas observaciones se ven reforzadas por trabajos recientes que estudian el papel de los oxiesteroles —metabolitos oxidados del colesterol— en la respuesta inmunitaria, mostrando que algunos de ellos modulan la inflamación viral a través de receptores nucleares y cambios en la expresión de citoquinas.4 En modelos in vitro, la manipulación de los niveles de colesterol intracelular ha demostrado alterar la eficiencia replicativa de virus como el SARS-CoV-2, reforzando la hipótesis de que el metabolismo lipídico actúa como modulador clave de la virología celular.5
Desde una perspectiva clínica, estos hallazgos suscitan reflexiones importantes. Las guías internacionales han promovido de manera entusiasta la intensificación de las terapias hipolipemiantes como estrategia primaria y secundaria de prevención cardiovascular. Sin embargo, los datos actuales invitan a reconsiderar la universalización de esta estrategia, especialmente en pacientes inmunocomprometidos o en entornos geográficos con alta carga de enfermedades infecciosas virales. Un abordaje estratificado que considere no solo el riesgo aterotrombótico, sino también la susceptibilidad infecciosa, podría representar un paradigma terapéutico más equilibrado y personalizado. El dilema es particularmente relevante en poblaciones con alta prevalencia de VIH, hepatitis o infecciones respiratorias virales endémicas. En estos contextos, la reducción intensiva de LDL podría resultar contraproducente en algunos subgrupos, a pesar de su claro beneficio cardiovascular. Por otra parte, en pacientes con comorbilidades como enfermedad renal crónica, diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) o sepsis recurrente, la potencial protección frente a bacteriemias graves podría constituir un beneficio inmunológico añadido a la estrategia hipolipemiante.
No obstante, es crucial reconocer ciertas limitaciones metodológicas, primero, aunque el diseño de aleatorización mendeliana reduce el riesgo de confusión y causalidad inversa, no puede eliminar completamente la posibilidad de pleiotropía horizontal no detectada. Segundo, los datos se basan principalmente en cohortes europeas y blancas, limitando su extrapolación a poblaciones no caucásicas o de países con diferente carga infecciosa. Tercero, las hospitalizaciones por infección fueron utilizadas como proxy de incidencia, lo cual puede infraestimar eventos leves o ambulatorios. Además, la etiología precisa de muchas infecciones, particularmente las virales, no siempre puede ser determinada con certeza a través de registros clínicos o codificaciones ICD.
También debe considerarse que los cambios en el microbioma intestinal, la permeabilidad intestinal, el estado nutricional y la exposición ambiental a patógenos no fueron evaluados y podrían modificar significativamente tanto los niveles de colesterol como la respuesta inmunitaria. Del mismo modo, la influencia de otros lípidos como colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y los triglicéridos no fue objeto principal del estudio, a pesar de que su papel en la inmunidad ha sido documentado previamente.6
En la intersección entre la biología molecular, la genética de poblaciones y la medicina clínica, este artículo destaca por su capacidad de generar hipótesis relevantes y al mismo tiempo aportar datos empíricos sólidos. Los autores logran ilustrar cómo una molécula —tradicionalmente vista como nociva en el contexto cardiovascular— puede desempeñar funciones protectoras frente a patógenos bacterianos y, simultáneamente, convertirse en un facilitador de la infección viral. Este doble filo del LDLc obliga a la comunidad médica a reconsiderar su interpretación simplista de las lipoproteínas como “buenas” o “malas”. En su lugar, se requiere un entendimiento más integral y contextualizado que considere el papel multifacético de estas moléculas en la homeostasis del sistema inmunológico, el transporte de toxinas, la modulación del sistema complemento y la biogénesis de membranas celulares.
Finalmente, este estudio representa un excelente ejemplo del potencial transformador de la medicina genómica aplicada a la salud pública. Su enfoque metodológico, basado en grandes biobancos y análisis mendeliano, anticipa una era en la cual las decisiones clínicas estarán cada vez más informadas por perfiles genéticos individuales, permitiendo una medicina verdaderamente personalizada.
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Bibliografía
1 Hofmaenner DA, Kleyman A, Press A, Bauer M, Singer M. The Many Roles of Cholesterol in Sepsis: A Review. Am J Respir Crit Care Med 205(4):388-396, 2022. doi: 10.1164/rccm.202105-1197TR. PMID: 34715007
2 Andersen CJ. Impact of Dietary Cholesterol on the Pathophysiology of Infectious and Autoimmune Disease. Nutrients 10(6):764, 2018. doi: 10.3390/nu10060764.
3 Foo CX, Bartlett S, Ronacher K. Oxysterols in the Immune Response to Bacterial and Viral Infections. Cells 11(2):201, 2022. doi: 10.3390/cells11020201.
4 Foo CX, Fessler MB, Ronacher K. Oxysterols in Infectious Diseases. Adv Exp Med Biol 1440:125-147, 2024. doi: 10.1007/978-3-031-43883-7_7.
5 Grewal T, Nguyen MKL, Buechler C. Cholesterol and Cholesterol-Lowering Medications in COVID-19-An Unresolved Matter. Int J Mol Sci 25(19):10489, 2024. doi: 10.3390/ijms251910489.
6 Yang L, Luo Z, Shi X, Pang B, Ma Y, Jin J. Different value of HDL-C in predicting outcome of ARDS secondary to bacterial and viral pneumonia: A retrospective observational study. Heart Lung 50(1):206-213, 2021. doi: 10.1016/j.hrtlng.2020.09.019.
