Autor del informe
Ricardo León de la Fuente 

Jefe Terapia Intensiva y Cardiología, Hospital Papa Francisco, Salta, Argentina

En este metanálisis en red, Peter Toth y col. compararon la eficacia a 12 semanas de otras terapias hipolipemiantes en pacientes con dosis máximas toleradas de estatinas. Las otras terapias hipolipemiantes evaluadas fueron: los inhibidores PCSK⁹ en distintas dosis evolocumab, alirocumab; el ezetimibe; un inhibidor de la APT citrato liasa como el ácido bompedoico; y con un ARN de interferencia pequeño (siRNA) el inclisirán, aprobado para su uso por la European Medicines Agency y por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos. El objetivo principal de la presente revisión sistemática fue valorar la eficacia relativa de cada una de estas terapias hipolipemiantes, no estatinas, para la reducción de los niveles de LDL colesterol (LDL-C).
Evolocumab y alirocumab, en dosis de 150?mg cada

2?semanas, fueron los regímenes hipolipemiantes consistentemente más eficaces. El presente metanálisis en red sobre las múltiples alternativas hipolipemiantes a las estatinas, debería ayudar a informar a la comunidad médica para la elección del tratamiento hipolipemiante en aquellos pacientes que se beneficiarían de niveles más bajos de LDL-C, y que requieren adyuvantes al tratamiento con estatinas para lograr los objetivos actuales de colesterol de lipoproteínas de baja densidad.¹
El LDL-C en la sangre, es un factor causal de enfermedad ateroesclerótica cardiovascular (EACV).^2,3 El colesterol que no es lipoproteína de alta densidad (no-HDL), del cual el LDL-C es el componente principal, muestra una asociación logarítmica lineal (con una duplicación del riesgo por unidad de aumento) con la incidencia de la EACV en todo el rango de concentración observado en la población. Además, esta relación continua se replica en estudios genéticos y ensayos de resultados de reducción de LDL-C.^4,5 Es entonces, esta robustez y reproducibilidad de la asociación lo que constituye el primer pilar de evidencia para el paradigma terapéutico “cuanto menos, mejor”. Además, ahora se reconoce que la exposición acumulativa de la pared arterial a LDL-C alto a lo largo del tiempo es fundamental. Este concepto es útil para comprender la aparición temprana de EACV en personas con LDL alto hereditario, como en el hipercolesterolemia familiar (FH).⁶
Todos los médicos podemos dar fe del hecho de que las guías, aunque sean muy útiles, en muchas ocasiones no coinciden con nuestra práctica diaria. Muchos pacientes no encajan perfectamente en las recomendaciones categorizadas, y se debe juzgar el curso de acción más prudente. Las pautas recientemente actualizadas para el manejo de la dislipidemia de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS)^7.8 presentan un desafío adicional, ya que recomiendan objetivos agresivos para reducir el LDL-C: <1.8?mmol/ L (<70?mg/dL) para pacientes con alto riesgo de EACV; <1.4?mmol/L (<55?mg/dL) para pacientes con riesgo muy alto o con EACV clínicamente evidente; y <1.0?mmol/L (<40?mg/dL) para pacientes de muy alto riesgo que experimentaron un segundo evento vascular dentro de los 2 años. El enfoque ESC/EAS de recomendar estos objetivos muy bajos para LDL-C es diferente a las directrices recientes del American College of Cardiology/American Heart Association en las que se identificó un umbral de 70?mg/dL como un nivel en el que se podía considerar la adición de otra terapia hipolipemiante a la máxima tolerada con estatinas, pero no se fijó un objetivo más bajo. Los expertos autores de las guías europeas, creen que la ciencia disponible es lo suficientemente sólida como para afirmar que "no se ha definido ningún nivel de C-LDL por debajo del cual cese el beneficio o se produzca un daño". Este enfoque genera una serie de preguntas: ¿cómo traducimos esto en la práctica clínica? ¿Debe aplicarse universal o selectivamente? Las estatinas son la opción preferida para reducir el LDL-C. A pesar de las recomendaciones generalizadas sobre el uso de terapia intensiva con estatinas, una gran proporción de pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares no alcanzan los niveles recomendados de LDL-C. En países como la Argentina, se alcanzó conseguir las metas en la población de alto riesgo para EACV en menos del 30% de los pacientes.9 Motivos para esto incluyen la presencia de condiciones genéticas subyacentes, tales como hipercolesterolemia familiar, dosificación subóptima (secundaria a la elección del médico o debido a la intolerancia del paciente a la dosis óptima de estatinas), mala adherencia y una respuesta inadecuada al tratamiento. El acceso limitado a la terapia con medicamentos, la inercia clínica, los informes negativos de los medios y la preocupación por los efectos secundarios pueden contribuir a la baja tasa de logro de la meta de LCL-C. Las nuevas terapias hipolipemiantes que no son estatinas, como las evaluadas en el presente metanálisis en red brindan una eficacia superior para reducir el LDL-C, pero son medicamentos que, al día de hoy, no son de fácil acceso en muchos países.
Con el advenimiento de la terapia combinada que usa ezetimibe y/o inhibidores PCSK9 además de estatinas, el logro rutinario de niveles extremadamente bajos de LDL-C en la clínica se ha convertido en una realidad. Además, los ensayos clínicos en este entorno han demostrado que, durante los 5 a 7 años de experiencia de tratamiento hasta la fecha, la reducción profunda de LDL-C conduce a una mayor reducción de los eventos cardiovasculares en comparación con una reducción de lípidos más moderada, sin problemas de seguridad asociados.
Las terapias preventivas para las ECV son esenciales para reducir la mortalidad y preservar la salud cardiovascular. Aunque se han logrado varios avances en la prevención primaria y secundaria, la ECV sigue siendo la principal causa de muerte en hombres y mujeres en todo el mundo. Hemos tenido grandes avances en nuevos tratamientos hipolipemiantes, distintos a las estatinas, todos ellos con diferentes grados de eficacia y seguridad, que nos va a permitir conseguir en una mayor proporción de pacientes, los objetivos marcados en las distintas guías de tratamiento. Es necesario mejorar el tratamiento de estos pacientes mediante el uso de tratamientos combinados y/o más intensivos, junto con la educación y el apoyo de los pacientes para mejorar el cumplimiento y adherencia. Sin embargo, actualmente la accesibilidad a estas nuevas herramientas terapéuticas hipolipemiantes, sigue siendo muy limitada. Implicancias clínicas: • Evolocumab y alirocumab, en dosis de 150?mg cada 2?semanas, fueron los regímenes hipolipemiantes consistentemente más eficaces. • El presente metanálisis en red sobre las múltiples alternativas hipolipemiantes a las estatinas, debería ayudar a informar a la comunidad médica para la elección del tratamiento hipolipemiante en aquellos pacientes que se beneficiarían de niveles más bajos de LDL-C.
• Los datos observacionales del mundo real, nos muestran que menos de un tercio de la población de muy alto riesgo alcanza las metas fijadas en las distintas guías de tratamiento. • La proporción de pacientes que reciben dosis altas de estatinas o en las dosis más altas disponibles es muy baja. • Existe una necesidad de mejorar el manejo de los pacientes, ya sea con estatinas de alta intensidad y/o combinada con otras terapias hipolipemiantes, junto con educación y soporte adecuado a los pacientes para mejorar su adherencia. Copyright © SIIC, 2023 Referencias bibliográficas: 1. Peter P. Toth, Sarah Bray, Guillermo Villa, Tamara Palagashvili, Naveed Sattar, Erik S. G. Stroes and Gavin M. Worth. Network Meta-Analysis of Randomized Trials Evaluating the Comparative Efficacy of Lipid-Lowering Therapies Added to Maximally Tolerated Statins for the Reduction of Low-Density Lipoprotein Cholesterol. Originally published 8 Sep 2022https://doi.org/10.1161/JAHA.122.025551 Journal of the American Heart Association. 2022;11:e025551 2. Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2020;41:2313–30.doi:10.1093/eurheartj/ehz962 3. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017;38:2459–72.doi:10.1093/eurheartj/ehx144 4. Di Angelantonio E, Sarwar N, Perry P , et al. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA 2009;302:1993–2000.doi:10.1001/jama.2009.1619 pmid:19903920. 5. Ference BA, Majeed F, Penumetcha R, et al. Effect of naturally random allocation to lower low-density lipoprotein cholesterol on the risk of coronary heart disease mediated by polymorphisms in NPC1L1, HMGCR, or both: a 2 × 2 factorial Mendelian randomization study. J Am Coll Cardiol 2015;65:1552–61.doi:10.1016/j.jacc.2015.02.020 6. Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J 2015;36:2425–37.doi:10.1093/eurheartj/ehv157 7. Mach F, Baigent C, Catapano AL , et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111–88.doi:10.1093/eurheartj/ehz455.
8. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL.2018 guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American heart association Task force on clinical practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2019;73:3168–209.
9. Carlos Cuneo, Carol Kotliar, Juan C Medrano, et al. Logro de los objetivos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad en 18 países fuera de Europa Occidental: Estudio Internacional de Prácticas de Manejo del Colesterol (ICLPS). Sub análisis argentino. / Rev Fed Arg Cardiol. 2019; 48(2): 8.

Autor del informe
Esteban Enrique Hamilton Berti 

, Hospital Universitario de Caracas, Caracas, Venezuela

Analizando el estudio Influencia de las Estatinas en los Eventos Cardiovasculares y en las extremidades de Pacientes con Enfermedad Renal Terminal, puedo opinar que, basándonos en los resultados encontrados en diferentes estudios publicados, las estatinas actúan inhibiendo la enzima HMG-CoA reductasa que es la enzima limitante para biosíntesis del colesterol. Además, las estatinas presentan efectos pleiotrópicos que son los siguientes: reducen la inflamación, alivian el estrés oxidativo, modifican las respuestas inmunológicas, mejoran la función endotelial y suprimen la agregación plaquetaria. En este estudio se tomaron los datos de 10.767 pacientes con un promedio de 68,5 años, con diagnostico de insuficiencia renal de larga data, en diálisis mucho tiempo atrás, enfermedad arterial periférica y dislipidemia. De estos 10.767 pacientes, 3597 estaban tratados con estatinas

y 7.170 no recibieron estatinas. Habiendo estudios sobre estatinas insuficiencia renal y disfunción endotelial como el realizado por la Dra. Garcia–Menendez et al. Nefrología, Volumen 39, Numero 3, mayo-junio 2019, páginas 287-293. Donde asocia estatinas y marcadores circulantes de disfunción endotelial en la enfermedad renal crónica. Como son: microvesículas endoteliales (EMVs), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y productos proteicos oxidados avanzados (AOPPS) los resultados con estatinas si dan una disminución de los factores de disfunción endotelial, pero solo los EMV fueron estadísticamente significativos. En otro estudio realizados con ratones por Lynn Roth et al. Vascular Phamacology, Mayo 2016; 50-8. En el que se observa el efecto de la atorvastatina en la prevención de morbilidad y mortalidad cardiovascular, en ratones con ruptura de placa ateroesclerótica. Resultando una disminución de la morbi-mortalidad en los ratones con dislipidemia tratados con atorvastatina. Dicho esto, en el estudio que estamos analizando con 10.767 pacientes, hay una disminución de los eventos cardiovasculares. pero muchos de los puntos estudiados no son estadísticamente significativos. Solamente en la incidencia y el riesgo de mortalidad por causas cardiovasculares estuvieron significativamente más bajos en el grupo de tratamiento con estatinas (18.9% respecto de 21.2%; HR: 0.86; IC 95%: 0.77 a 0.96; p?=?0.008) En el análisis con ajuste de dosis y respuesta, la reducción del riesgo en asociación con el uso de estatinas aumentó en relación con la dosis para la mortalidad por cualquier causa (HR: 0.95 para la DDD < 0.50, 0.92 para la DDD de 0.50 a 0.99, 0.85 para la DDD de 1.00 a 1.49 y 0.79 para la DDD > 1.50; p = 0.002 Mientras tanto, la reducción en la mortalidad por causas cardiovasculares, ACV isquémico e IAM no fue estadísticamente significativa. Por lo tanto, a pesar de que se han realizados múltiples trabajos con estatinas para observar su efecto pleiotrópico, los resultados arrojan que, si hay un efecto en algunos casos estadísticamente significativos, en la disminución de la morbilidad y mortalidad cardiovascular, pero en otros casos, la reducción del riesgo de muerte, mejoría del daño renal o del daño endotelial por diferentes causas no son estadísticamente significativos. En parte, porque en el estudio que estamos analizando los pacientes presentan patologías muy complejas como enfermedad renal terminal, procedimientos que producen flebitis, disfunción endotelial como diálisis de larga data, enfermedad arterial periférica y dislipidemia. Todos estos factores hacen que los pacientes tengan múltiples causas de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Por lo que todos estos factores de riesgo cardiovascular, no pueden ser mejorados solamente buscando un efecto pleiotrópico de las estatinas.
Copyright © SIIC, 2023

Autor del informe
Ana Irene Corominas 

Jefa del servicio de Bioquímica, Hospital Nacional Prof A. Posadas, Haedo, Argentina

Este trabajo se focaliza en averiguar la performance diagnóstica de los biomarcadores propuestos para clasificar los estadíos evolutivos de la enfermedad de Alzheimer.
El estudio de la progresión de la enfermedad hará posible el análisis de efectividad de los tratamientos en estudio para retrasar la aparición de los síntomas.
El problema general y subyacente es que los ensayos de efectividad se realizan sin caracterizar adecuadamente a los pacientes, sobre todo en cuanto a la fase en la que se encuentran. Para ello se hace necesario conocer en detalle la historia natural de esta patología compleja y multifactorial.
En ese contexto, Matttsson-Carlgren y col. estudian la habilidad diagnóstica de biomarcadores estudiados en el marco de dos cohortes diferentes que cumplimentaron los estudios

necesarios para definirlos como pacientes con agregación de la proteína beta amiloide aunque sin ningún daño cognitivo que luego progresaron hacia un estado de demencia. Los estados cognitivos fueron caracterizados por diferentes tests y los dosajes de los biomarcadores a prueba fueron tratados con modelos de regresión lineal ajustados por diferentes factores y luego identificaron cada modelo con los criterios de información de Akaike. Estos procedimientos les permitieron categorizar a la proteína plasmática P-tau127 como asociada a una disminución en la capacidad cognitiva de pacientes con el plegamiento de la proteína beta amiloide. Este dosaje sería útil como herramienta de screening y para categorizar adecuadamente a los pacientes en los ensayos de efectividad de tratamientos.
El abordaje ordenado y protocolizado para estudiar enfermedades metabólicas crónicas y complejas es un paso fundamental que debemos dar para así poder contribuir con información clara y, analizable y reproducible en el estudio de estas enfermedades. El máximo problema que estamos enfrentando es la imposibilidad de organizar la información generada por los distintos grupos de investigación, ya que no se especifican las condiciones de estudio de manera tal que sea posible su análisis pormenorizado.
Las enfermedades no transmisibles (ENT) matan a 41 millones de personas cada año, lo que equivale al 71% de las muertes que se producen en el mundo. Cada año mueren por ENT en todo el mundo 15 millones de personas de entre 30 y 69 años de edad; más del 85% de estas muertes "prematuras" ocurren en países de ingresos bajos y medianos. En la región de las Américas mueren 2.2 millones de personas por ENT antes de cumplir 70 años.
En particular, la enfermedad de Alzheimer, cuya fisiopatología aún no está claramente dilucidada, ocupa el séptimo lugar entre las causas principales de muerte en los Estados Unidos y es la causa más frecuente de demencia en las personas mayores.
De los casi 55 millones de personas con demencia en todo el mundo, se estima que entre el 60 % y el 70 % tiene la enfermedad de Alzheimer.
Los signos tempranos de la enfermedad incluyen el olvido de eventos o conversaciones recientes. Con el tiempo, avanza hasta convertirse en un problema grave de la memoria y la pérdida de la capacidad para hacer las tareas cotidianas. Aún no se dispone de un tratamiento que cure la enfermedad de Alzheimer. Estos estudios contribuirán a entender el proceso de la enfermedad, su modo de estudio y facilitarán un abordaje terapéutico para asistir adecuadamente a los pacientes con esta enfermedad.
Copyright © SIIC, 2023

Autor del informe
Diego Costa 

, Hospital de Clinicas José de San Martín, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

La revascularización en pacientes con enfermedad coronaria de múltiples vasos representa una situación muy controversial en la actualidad, debido a los resultados en conflicto de los estudios clínicos existentes. Por ejemplo, en las guías de tratamiento de la AHA/ACC/SCAI de 2021, la indicación de revascularización en la enfermedad coronaria estable con lesiones de múltiples vasos se redujo de una clase 1 a una clase 2B, debido a los resultados del estudio ISCHEMIA. Sin embargo, otras sociedades científicas cuestionaron esta decisión, y para la mayoría la indicación de cirugía de revascularización miocárdica sostiene una recomendación de clase 1. A pesar de estas controversias, siempre hubo un punto en el cual el acuerdo es casi unánime: a la hora de revascularizar múltiples arterias en un

paciente con diabetes, es preferible la cirugía de revascularización coronaria (CRM) por sobre la intervención coronaria percutánea (ICP). Esto se encuentra fundamentado por los resultados de los estudios FREEDOM, BARI 2D, y el SYNTAXES. Sin embargo, en la mayoría de los estudios el seguimiento final fue de 5 años, y existen pocos datos sobre el mantenimiento del beneficio a muy largo plazo. Solo el estudio BARI 2D se completó un seguimiento a 10 años, y demostró un beneficio de la CRM en pacientes diabéticos en cuanto a mortalidad.
En el estudio presente, se lleva a cabo una comparación entre la ICP y la CRM como estrategias de revascularización en los pacientes del estudio SYNTAXES con diabetes seguidos durante 10 años. A pesar de sospecharse de que el beneficio de la cirugía debería mantenerse e incluso incrementarse en el tiempo, el análisis mostró que esto no fue así. No se observaron diferencias significativas en cuanto a mortalidad total a 10 años entre las estrategias de revascularización, lo cual pone en duda un concepto ya arraigado en la comunidad de médicos cardiólogos. Insinúa que existe una variación temporal en el beneficio otorgado por la CRM en pacientes diabéticos, reduciéndose su impacto a muy largo plazo.
Existen al menos tres puntos que ponen en duda, a mi entender, la solidez de esta insinuación: 1) Los mismos autores sugieren que la convergencia de las curvas de sobrevida podría deberse simplemente al envejecimiento de la población, aunque por el otro lado no encontraron que la edad avanzada presentara una interacción estadística significativa. 2) El seguimiento a muy largo plazo presenta sus problemas particulares. En la práctica, el tiempo de seguimiento en los ensayos clínicos nunca es infinito. Sin embargo, si el tiempo de seguimiento es muy largo, entonces la prueba estadística del rango de los logaritmos puede volverse menos sensible a las diferencias entre los grupos. Esto se debe a que las funciones de riesgo eventualmente se volverán iguales, incluso si hay una diferencia real entre los grupos. 3) Finalmente, aunque el subgrupo de diabetes fue predefinido y la aleatorización se estratificó por la presencia de diabetes, los análisis no contaron con el poder estadístico adecuado y los análisis de subgrupos pueden aumentar el riesgo de errores de tipo 1 y 2. Como conclusión, a pesar de brindar información interesante para considerar, la complejidad de estos análisis debería hacer que se consideren sus resultados estrictamente como generadores de hipótesis, y no deberían orientar las decisiones clínicas por el momento. Copyright © SIIC, 2023

Autor del informe
Orlando Carrillo Torres⁽¹⁾ Claudia Ivonne Gutiérrez Román⁽²⁾ José Armando Rodriguez-Lizarraga<sup>(3)  


(1)</sup> Intensivista Adscrito al Servicio de Anestesiología, Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga, México D.F., México

⁽²⁾ Algólogapediátra Adscrita al Servicio de Anestesiología, Hospital Torre Médica "Del Valle", México DF, México

⁽³⁾ Hospital Torre Médica "Del Valle", México DF, México

El uso de premedicación anestésica en el paciente pediátrico en la actualidad es indispensable, ya que ofrece al paciente una separación de los padres menos traumática. Es por ello que identificar los beneficios de diferentes fármacos y vías de administración es de interés permanente.
El uso de ketamina y midazolam como premedicación pediátrica ha sido propuesta hace más de 20 años, por lo cual el tema no es novedoso, sin embargo, sí cuenta con mayor relevancia científica y utilidad, además permite el enfoque a nuevas investigaciones que aporten mayor evidencia o nuevos datos, como la incidencia de espasmos, tanto bronquial como de laringe, en el paciente premedicado.
El artículo se basó es revisiones sistemáticas internacionales como el PROSPERO(por sus siglas en inglés), lo cual

le da veracidad ante la documentación de los datos utilizados. En cuanto a los criterios, el estudio realizó una la búsqueda, selección y análisis de artículos ya publicados que describían a pacientes menores de 18 años con sedación adecuada para la separación de los padres: inducción para la anestesia con mascarilla facial, estabilidad hemodinámica, número de eventos adversos, aceptabilidad de la colocación de la mascarilla, número de padres satisfechos por la sedación, entre otros. El tamaño de los estudios fue pequeño pues solamente se incluyeron 16, siendo una población escasa y un estudio con poco impacto científico.
La revisión sistemática se realizó adecuadamente y fue documentada paso por paso, mostrando por medio de cuadros las diferencias y similitudes entre los artículos investigados. Resulta de gran interés la manera en la que se presenta la información metanalítica en el diagrama de efectos (forestplot), que ayuda a identificar la heterogeneidad que presentan en comparativas como satisfacción en la inducción de la sedación o en el nivel de sedación. Los autores encontraron que, en la aplicación de los medicamentos por vía intranasal, no existieron diferencias estadísticamente significativas en efectos adversos como agitación, desaturación, nauseas o vómitos; aunque al utilizar midazolam intranasal se presentó un nivel de sedación más adecuado.
Por las características de la revisión y comparación metanalítica, y aunque se sugiere una ligera superioridad en la calidad de la sedación con midazolam intranasal comparado con ketamina intranasal, es necesario un tamaño muestral mayor y con mejor calidad para reafirmar esta conclusión.
Copyright © SIIC, 2023