Autor del comentario
Ricardo León de la Fuente 
Hospital Papa Francisco, Salta, Argentina

En el resumen Sotagliflozina, Dapagliflozina y Mortalidad Cardiovascular, se detalla una revisión sistemática en la cual los autores¹ compararon las tasas de mortalidad cardiovascular entre sotagliflozina y dapagliflozina en estudios aleatorizados con pacientes con insuficiencia cardiaca. Los resultados mostraron que el inicio oportuno de sotagliflozina reduce significativamente la mortalidad cardiovascular (CV), las hospitalizaciones y las visitas urgentes por insuficiencia cardíaca (IC). Por su parte, los ensayos comparativos con dapagliflozina indican una mayor reducción de la mortalidad asociada con una mayor carga de síntomas iniciales. La fisiopatología detrás de la cardioprotección que ofrecen estos agentes es compleja y multifactorial, pero se cree que los inhibidores SGLT-2 tienen una función similar a la diurética, también reducen la toxicidad relacionada con la glucemia, promueven

la cetogénesis y ejercen efectos antihipertróficos, antifibróticos y tiene propiedades antiremodelación. Los beneficios de dapagliflozina sobre la muerte CV y el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en pacientes con fracción de eyección (FE) levemente reducida o conservada parecieron especialmente pronunciadosen aquellos con un mayor grado de deterioro sintomático al inicio del estudio. La sotagliflozina provocó un aumento en el recuento de días que los pacientes estuvieron vivos y no hospitalizados, lo que ofrece una medida adicional centrada en el paciente para evaluar el impacto de la carga de enfermedad.
El 26 de mayo de 2023, en Estados Unidos, la Food and Drugs Administration aprobó el uso de la sotagliflozina, para reducir la mortalidad CV, la hospitalización por IC y las visitas urgentes por IC en adultos con IC, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad renal crónica y otros factores de riesgo cardiovascular, lo que la convirtió en el primer inhibidor dual de los cotransportadores 1 y 2 de sodio-glucosa autorizado.^2,3
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2), fármacos inicialmente desarrollados para el tratamiento de la diabetes por su actividad hipoglucemiante, han revolucionado el abordaje de la enfermedad CV. Los beneficios cardiorenometabólicos observados en los principales ensayos clínicos se traducen en una clara disminución de eventos mayores. Demostraron un evidente beneficio en pacientes diabéticos o no diabéticos, con alto riesgo o enfermedad CV establecida, enfermedad renal crónica o IC.
Sotagliflozina es un medicamento para la diabetes que tiene una inhibición dual de los receptores SGLT-1 y SGLT-2. Se ha demostrado que la inhibición de SGLT-1 retrasa la absorción intestinal posprandial de glucosa y también puede mejorar los niveles de péptido 1 similar al glucagón y péptido inhibidor gástrico. La capacidad de inhibir las moléculas de SGLT-1 hace que la sotagliflozina sea diferente de otros inhibidores de SGLT-2 que se conocen desde hace tiempo.
Los estudios SCORED³ y SOLOIST-WHF² con sotagliflozina, pese a no que no se diseñaron específicamente para evaluar su efecto en pacientes con IC con FE conservada, muestran resultados muy prometedores.⁴ Frente a la expresión predominantemente renal de SGLT-2, el receptor de SGLT-1 se expresa principalmente en el intestino y en menor medida en el segmento S3 del túbulo proximal renal y en el corazón.⁴ La inhibición de ambos receptores aumenta el porcentaje de eliminación renal de glucosa a través del túbulo proximal y además inhibe la absorción intestinal de glucosa gracias al receptor de SGLT-1. Otra diferencia con respecto al receptor de SGLT-2, es el hecho de que en el miocardio sí se ha demostrado expresión de SGLT-1, la cual aumenta de forma significativa durante la isquemia. Su papel a este nivel aún no se conoce en profundidad, pero estudios experimentales apuntan a un potencial efecto cardioprotector en la inhibición miocárdica de SGLT-1. Se ha demostrado que la sotagliflozina reduce el riesgo de hospitalizaciones por IC de pacientes con diabetes, enfermedad renal crónica (SCORED) e IC descompensada (SOLOIST-WHF). Además, el beneficio fue significativo con tan solo unas semanas de tratamiento. Uno de los puntos novedosos del estudio SOLOIST-WHF (1222 pacientes, 9 meses de seguimiento) fue la administración de un fármaco de este grupo en el contexto de IC descompensada (a un 48% de los pacientes, la primera dosis se administró incluso antes del alta hospitalaria). Esto lo diferencia del estudio Dapagliflozin And Preventionof Adverse-outcomes in Heart Failure (DAPA-HF)⁵, enfocado en pacientes con IC estable. La sotagliflozina redujo un 33% (hazard ratio [HR]=0,67; intervalo de confianza [IC] 95%, 0.52-0.85; p <0.001) el objetivo primario combinado de mortalidad CV, hospitalización por IC o visita a urgencias por IC, con una reducción del 26% en hospitalizaciones por IC (HR= 0.64; IC95%, 0.49-0.83; p <0.001). No se observó una reducción significativa de la mortalidad CV ni por otras causas. Aun así, es importante tener en cuenta que el estudio se detuvo antes de lo previsto por problemas de financiación, lo cual redujo significativamente el número de pacientes y obligó a cambiar el objetivo primario establecido inicialmente (muerte CV u hospitalización por IC). La tasa de "días de vida y fuera del hospital" (DAOH) fue un 3 % mayor en el grupo de sotagliflozina en comparación con el grupo de placebo. La razón principal de esta diferencia fue una disminución en la tasa de mortalidad (días muertos) más que una disminución en la tasa de hospitalización por cualquier causa (días hospitalizados). El grupo de sotagliflozina tuvo “días de vida y fuera del hospital” 2.9 días más que el grupo placebo.⁶
El ensayo DAPA-HF⁵fue un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado para determinar la seguridad y eficacia iSGLT-2 dapagliflozina añadido al tratamiento convencional para la insuficiencia cardíaca, en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. El ensayo DAPA-HF demostró beneficios estadísticamente significativos, incluidas reducciones en la morbilidad y la mortalidad, cuando se incorporó iSGLT-2 a una terapia dirigida por directrices para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Uno de los ensayos notables que investigó la dapagliflozina fue el ensayo evaluación de dapagliflozina para mejorar las vidas de pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (DELIVER).⁷ Este ensayo clínico aleatorizado involucró a un total de 5795 pacientes demostró que el efecto de dapagliflozina en la reducción de la muerte cardiovascular y el empeoramiento de la IC fue mucho más pronunciado en pacientes que tenían una mayor carga de síntomas iniciales. El ensayo DELIVER fue uno de los estudios iniciales y más extensos de resultados globales que reveló una disminución en la carga de síntomas causada por la insuficiencia cardíaca en pacientes con fracción de eyección levemente reducida o preservada. Antes de los estudios de Bhatt et al.^2,3, no se habían estudiado bien la eficacia y seguridad de un inhibidor combinado de SGLT-2 y SGLT-1 para la prevención de eventos cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes tipo 2.Los resultados del ensayo SOLOIST-WHF respaldan claramente la justificación del uso de sotagliflozina (y quizás de otros inhibidores de SGLT-2) en pacientes que acaban de recuperarse de un cuadro de insuficiencia cardíaca congestiva descompensada. Aunque esto puede no modificar en gran medida la práctica actual, sí aborda una preocupación pragmática sobre cuándo estos agentes pueden usarse de manera segura en pacientes con IC. Además, el ensayo SCORED intentó abordar la cuestión de si todos los pacientes con diabetes y enfermedad renal crónica podrían beneficiarse de la inhibición de SGLT-2 independientemente del grado de albuminuria.
Otro ensayo importante en curso que estudia la sotagliflozina es el ensayo Sotagliflozina en insuficiencia cardíaca con pacientes con fracción de eyección preservada (SOTA-P-CARDIA),⁹ que fue aceptado en mayo de 2023. El estudio tiene como objetivo demostrar los beneficios de la sotagliflozina en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, no diabéticos cuando se administra en además del tratamiento prescrito para la IC. El criterio de valoración principal que se evaluará, será la reducción de la masa ventricular izquierda mediante sotagliflozina evaluada con resonancia magnética cardíaca al inicio del estudio frente a seis meses y en comparación con placebo. La presente revisión sistemática tiene varias limitaciones. Solo tomó en cuenta artículos, estudios y ensayos clínicos publicados en los últimos 10 años. Además, se basó únicamente en artículos de texto completo gratuitos accesibles desde varias bases de datos para recopilar información. Las publicaciones en idiomas distintos del inglés fueron excluidas durante el proceso de selección de esta revisión. En esta revisión no fue incluida la población pediátrica, y se debe tener en cuenta el sesgo de información debido a la no disponibilidad de ciertos datos recopilados de diversas bases de datos en todo el mundo.
No podemos esperar que los ensayos individuales de iSGLT-2 respondan definitivamente a la pregunta de qué paciente individual debe ser tratado con cuál de estos agentes. En la actualidad existen cinco iSGLT-2 con beneficio cardiovascular demostrado: sotagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina y ertugliflozina. Además de los iSGLT-2, los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón también tienen beneficios cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. De hecho, para el médico que atiende a pacientes con diabetes tipo 2 y con elevado riesgo CV o enfermedad crónica enfermedad renal, las opciones de tratamiento se han convertido en un gran arsenal. El desafío futuro será ayudar a guiar a los médicos sobre el uso apropiado de estos agentes en función de los riesgos cardiovasculares y renales individuales de sus pacientes.
Implicancias clínicas Antes de los estudios de Bhatt et al., no se había estudiado bien la eficacia y seguridad de un inhibidor combinado de SGLT-2 y SGLT-1 para la prevención de eventos cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes tipo 2.
La FDA convirtió a la sotagliflozina en el primer inhibidor dual de los cotransportadores autorizado en adultos con insuficiencia cardíaca, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad renal crónica y otros factores de riesgo cardiovascular.
La sotagliflozina está autorizada en la Unión Europea únicamente para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 1, como adyuvante a la insulina en pacientes con obesidad, y actualmente no se comercializa. Debemos esperar más evidencia y resultados de estudios en marcha, para saber si sotagliflozina, conseguirá ser aprobada por otros organismos regulatorios, y ser incorporada en las guías de tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin diabetes. El desafío futuro será ayudar a guiar a los médicos sobre el uso apropiado de estos agentes en función de los riesgos cardiovasculares y renales individuales de sus pacientes.
Copyright © SIIC, 2024 Referencias bibliográficas: 1. Sotagliflozin vs Dapagliflozin: A Systematic Review Comparing Cardiovascular Mortality. Nandhini Iyer,Sally Hussein, Sanjana Singareddy, et al. Cureus. 2023 Sep; 15(9): e45525. Published online 2023 Sep 19. doi: 10.7759/cureus.45525.
2. Sotagliflozin in patientswith diabetes and recentworseningheartfailure. Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, et al. N Engl J Med. 2021;384:117–128.
3. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Chronic Kidney Disease. Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, et al. N Engl J Med 2021;384:129-139. DOI: 10.1056/NEJMoa2030186 SGLT receptors and myocardial ischaemia-reperfusion injury: inhibition of SGLT-1, SGLT-2, or both? A. García-Ropero, C.G. Santos-Gallego, J.J. Badimon. Cardiovasc Res., 115 (2019), pp. 1572-1573.
4. DAPA-HF trial: dapagliflozinevolvesfrom a glucose-loweringagentto a therapyforheartfailure. Kaplinsky E. DrugsContext. 2020;9.
Effect of sotagliflozin on total hospitalizations in patients with type 2 diabetes and worsening heart failure: a randomized trial. Szarek M, Bhatt DL, Steg PG, et al. Ann Intern Med. 2021;174:1065–1072. 5. Efficacy and safety ofdapagliflozin in heartfailurewithmildlyreducedorpreservedejectionfractionaccordingtoage: the DELIVER trial. Peikert A, Martinez FA, Vaduganathan M, et al. Circ Heart Fail. 2022;15:0.  6. Effectsof SGLT 1-2 inhibitorsotagliflozinonsymptoms, physicallimitations and qualityoflife in patientswithworseningheartfailure: resultsfromthe SOLOIST trial. Kosiborod M, Bhatt DL, Szarek M, Stet PG, Pitt B. J Am Coll Cardiol. 2023;81:279.
7. Rationale and Design of the SOTA-P-CARDIA Trial (ATRU-V): Sotagliflozin in HFpEF Patients Without Diabetes. Soto Pérez M, Rodríguez-Capitán J, Requena-Ibáñez JA, et al.CardiovascDrugsTher. 2023 Jun 15. doi: 10.1007/s10557-023-07469-6.

Autor del comentario
Cristóbal Espinoza 
Universidad Católica de Cuenca, Azogues, Ecuador

La osteoporosis se destaca por una divergencia con respecto a su tratamiento en comparación con otras enfermedades crónicas, ya que los tratamientos de osteoporosis habitualmente se delimitan de forma individualizada con un medicamento a dosis y con frecuencia puntualizadas.¹Sin embargo, se requiere mayor evidencia para afirmar que una terapia aprobada restaure a largo plazo la integridad esquelética en la mayoría de los pacientes osteoporóticos.²
El estudio de diseño retrospectivo y transversal titulado: Efecto de la Teriparatida sobre la Densidad Mineral Ósea y los Marcadores Óseos en la Práctica Clínica: Experiencia Argentina, se destaca como estudio multicéntrico. En efecto, se realizó en 11 centros de Argentina, con la inclusión de 264 mujeres posmenopáusicas, tratadas con teriparatida durante un mínimo de 12 meses. En el estudio

efectuado por Guelman R, y cols. todos los marcadores de recambio óseo se incrementaron de manera significativa, después de seis meses de tratamiento con teriparatida. Asimismo, se observó un aumento significativo de la densidad mineral ósea (DMO) de la columna lumbar posterior a6 meses de tratamiento, con valores máximos a los 24 meses. De la misma forma, la DMO de cuello femoral y de cadera total aumentó significativamente con valores máximos en el mes 24.³Cabe destacar, que el incremento de la DMOd e columna lumbar se observó en pacientes con antecedente de tratamiento con inhibidores de la resorción ósea y en las pacientes sin este antecedente.³
La teriparatida se ha descrito como destacado tratamiento óseo asociado con mejoras de las variables biomecánicas y con reducción del riesgo de mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. Se ha referido que el tratamiento con bisfosfonatos o con denosumab antes del uso de teriparatida se asociaría con menos incremento de la DMOy con eficacia reducida contra las fracturas, especialmente las de cadera. En gran número de pacientes se ha observado el uso secuencial de dos o más terapias; el estudio DATA ha revelado que al combinar en untratamiento teriparatida y denosumab se incrementa la DMO aún más que con la administración de cualquiera de los dos medicamentos de forma individual.²
Al repetir teriparatida y denosumab se observó una vertiginosa disminución de la DMO. El estudio DATA-Switch, evaluó los cambios en la DMO en mujeres postmenopáusicas con diagnóstico de osteoporosis que informaron alternancia en los tratamientos, con el reporte de mujeres osteoporóticas postmenopáusicas que cambian de teriparatida a denosumab, la DMO continuó incrementándose. En tanto, que el cambio de denosumab a teriparatida derivó en una pérdida de la DMO progresiva o transitoria.²
Con el uso de denosumab fueron reducidas las incidencias de malignidad y de infección. No se reportaron fracturas femorales atípicas tras un seguimiento de 5 años. Se observó un aumento progresivo de la densidad ósea y una disminución sostenida pero no progresiva en el recambio óseo; son consistentes con el mantenimiento de la eficacia antifractura.⁴ Asimismo, se han reportado los diferentes efectos de la teriparatida diaria, teriparatida semanal y bifosfonatos. Los marcadores mostraron que la teriparatida administrada de forma diaria mantuvo la alta resorción ósea de la base mientras aumentaba la formación ósea. Por otra parte, la teriparatida administrada en forma semanal mantenía la alta formación ósea basal mientras disminuía la resorción ósea.⁵
En definitiva, los resultados de los estudios transversales pueden considerarse un inicio para el diseño de investigaciones que buscan evaluar y probar nuevos medicamentos. En los estudios transversales se dificultan sobre todo la inclusión de individuos que cumplan los estrictos criterios especificados en los ensayos clínicos ,por lo que deben considerarse resultados de estudios experimentales para elegir el tratamiento inicial y posterior de las mujeres osteoporóticas postmenopáusicas.⁵
Copyright © SIIC, 2024 Referencias bibliográficas 1. Black DM, Bauer DC, Schwartz AV, Cummings SR, Rosen CJ. Tratamiento continuo de bisfosfonato para la osteoporosis para quién y durante cuánto tiempo? N Engl J Med. 2012; 366:2051-2053.  2. Leder BZ, Tsai JN, Uihlein AV, Wallace PM, Lee H, Neer RM, Burnett-Bowie SA. Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis (the DATA-Switch study): extension of a randomised controlled trial. Lancet. 2015 Sep 19;386(9999):1147-55.  3. Guelman R, Sánchez A, Varsavsky M. Effect of Teriparatide on Bone Mineral Density and Bone Markers in Real-Life: Argentine Experience. International Journal of Endocrinology. 2023(9355672):1-8.  4. Papapoulos S, Chapurlat R, Libanati C, Brandi ML, Brown JP, Czerwinski E et al.. Five years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension. J Bone Miner Res. 2012 Mar;27(3):694-701.  5. Chiba K, Okazaki N, Kurogi A, Watanabe T, Mori A, Suzuki N, et al. Randomized controlled trial of daily teriparatide, weekly high-dose teriparatide, or bisphosphonate in patients with postmenopausal osteoporosis: The TERABIT study. Bone. 2022 Jul;160:116416.  

Autor del comentario
María Luz Gunturiz Albarracín 
Instituto Nacional de Salud, Bogotá, Colombia

El síndrome metabólico (SM) se define como un conjunto de trastornos metabólicos e inflamatorios que incluyen obesidad, presión arterial elevada, dislipidemia y elevación glucosa en ayunas, entre otros. Es una de las complicaciones, presentes en forma simultánea o secuencial, implicadas en el incremento del exceso de peso, aumento de la prevalencia de obesidad y sobrepeso en niños y adolescentes, así como en adultos mayores. Los factores de riesgo que caracterizan al SM son obesidad de predominio central o abdominal, hipertensión, hipertrigliceridemia, hiperglucemia y disminución del colesterol unido a las lipoproteínas de alta densidad (HDLc).^1,2 Este síndrome puede ser de especial interés debido al aumento de la prevalencia con la edad aumentando el riesgo de las enfermedades cardiovasculares (ECV) y diabetes mellitus tipo II

(DM2).³
El SM en el siglo XXI es un problema de salud pública mundial que ocasiona alta morbilidad y mortalidad por sus complicaciones, debido al riesgo para el desarrollo de DM2 y de ECV que son las principales causas de muerte en todos los países de Latinoamérica con el subsecuente incremento en el costo para la atención de estos pacientes y el impacto sobre su calidad de vida.^4,5 La prevalencia del SM varía dependiendo dediferentes características como, la edad, el sexo, el origen étnico yel estilo de vida. Según criterios de la OMS, esta prevalencia varíadel 1.6% al 15% dependiendo de la población, pero en términosgenerales se estima que entre el 20% y el 25% de la poblaciónadulta del mundo, padecen este síndrome y que tienen el doblede probabilidades de morir y tres veces más de sufrir un ataquecardíaco o un accidente cerebrovascular con respecto a personasque no presentan este conjunto de alteraciones.^6,7 McCarthy Ket al,⁸ en el artículo comentado, indican que el SM tiene una prevalencia estimada del 40% entre los adultos mayores para la población irlandesa.⁸
Como bien lo mencionan los autores,⁸ la adiponectina es una hormona producida y secretada por el tejido adiposo, con efectos beneficiosos sobre el corazón, el hígado, las células ß pancreáticas, el cerebro, los riñones y las células inmunitarias.⁸ Una de las funciones más importantes de esta hormona es mejorar la resistencia a la insulina al aumentar la oxidación deácidos grasos en el tejido adiposo y disminuir las concentracionesde estos ácidos grasos en la sangre y el sistema intracelular y el contenido de triglicéridos (TG) en el hígado y el músculo. Además, tiene una función protectora en los procesos deaterosclerosis.^3,9 Sus concentraciones plasmáticas disminuyen en estados de resistencia a la insulina,como en obesidad y DM2, así como en pacientes conenfermedad coronaria.^3,10-13 La adiponectina, está directamente relacionada con la sensibilidad a la insulina,obesidad abdominal y cambios en el perfil lipídico (particularmenteniveles bajos de HDLc). Además, existe una relación inversa entreinflamación vascular y niveles plasmáticos de estahormona.³ Sin embargo, se deben indagar otras funciones de esta proteína y de otras que estén directa o indirectamente asociadas con SM. Por su parte, el envejecimiento es “el conjunto de modificaciones morfológicas y fisiológicas que tienen lugar paulatina y gradualmente como consecuencia de la acción del tiempo sobre los seres vivos” y es el resultado de respuestas que se llevan a cabo a todos los niveles (molecular, celular y orgánico), caracterizándose por ser universal, irreversible, heterogéneo e individual, intrínseco y letal que es modulado por factores tanto genéticos como ambientales y se manifiesta de forma diferente entre individuos de la misma especie con un genoma idéntico.¹⁴ Los cambios progresivos que se acumulan con el paso del tiempo incrementan la posibilidad de que se generen enfermedades, o bien, la muerte del individuo. Entre las enfermedades encontramos deterioro del sistema musculoesquelético, filtración glomerular disminuida, ventilación pulmonar baja, intolerancia a la glucosa asociada con la edad, pérdida de capacidad auditiva, visual, de memoria y de coordinación motora, así como enfermedades degenerativas. También una mayor incidencia de enfermedad de Alzheimer, Parkinson y ateroesclerosis. La funcionalidad del sistema inmunológico se deteriora y origina un incremento en enfermedades autoinmunes y una mayor susceptibilidad a infecciones. Por otro lado, la incidencia de cáncer aumenta exponencialmente con la edad. Estos ejemplos ponen en evidencia cómo es que el envejecimiento compromete directamente la esperanza de vida, misma que está influenciada por factores como el estilo de vida, la dieta, el ejercicio, el género y la etnia, entre otros.^14-16La alteración de la regulación epigenética de la expresión génica se considera como una de las marcas moleculares del envejecimiento. De hecho, existen múltiples aproximaciones para estimar la edad biológica a partir de marcadores epigenéticos, principalmente la metilación del ADN. La diferencia entre la edad cronológica, es decir, aquella que se mide en años desde que nacemos, y la edad biológica, varía mucho de unas personas a otras. No todos envejecemos al mismo ritmo, algunos tenemos una edad biológica mayor que la cronológica y viceversa. Pero, ¿de qué depende este envejecimiento? La edad biológica comienza a separarse de la edad cronológica cuando iniciamos nuestro camino por la vida, en mayor o menor medida en función de factores decisivos como la herencia genética. Sin embargo, otros factores externos como el estilo de vida, la alimentación o la calidad del sueño influyen de manera decisiva en el desarrollo de nuestras células.¹⁷
La fisiopatología de la obesidad y del SM todavía tiene vacíos en el conocimiento, a pesar de tener una alta prevalencia a nivel mundialy ser patologías que inducen el desarrollode ECV con altas tasas de morbilidad y mortalidad.Tanto en la obesidad como en el SM el gran protagonista es el tejido adiposo y en particular el adipocito cuyafunción fisiológica es relevante en la regulación metabólica y celular, crecimiento, respuesta inmune, termogénesis, reproduccióny funciones cardiovasculares, entre otras, por lo quela comprensión de las alteraciones en esta célula y en las moléculas secretadas por esta, a nivel genético y epigénetico, es el punto de partida para determinarlos mecanismos y condiciones fisiológicas que conducen al desequilibrio metabólico, causa principal de complicacionesque causan una alta morbilidad y mortalidad asociadas a SM. El estudio del SM y las adipocitoquinas como la adiponectinaen Colombia es de interés, especialmente en niñosy adolescentes, que actualmente tienen malos hábitos, incluyendosobrealimentación, exceso de peso (sobrepeso y obesidad), y estilo de vida.³
Debido a la carga general del SM y sus consecuencias cardiometabólicas, se necesita más investigación para dilucidar las complejas vías involucradasen su patogénesis, nuevos biomarcadores epigenéticos incluyendo aquellos mencionados por los autores del articulo comentadoe indagar si en adultos mayores los fenómenos observados en niños y adolescentes son semejantes o hay mayores complicaciones debido a los procesos senescentes asociados al envejecimiento natural.³
Copyright © SIIC, 2024 Referencias bibliográficas
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Sebastián Brescia 
Hospital Seccional Eduardo Canosa, Puerto Santa Cruz, Argentina

El tratamiento integral de pacientes con diabetes tipo 2 implica abordar múltiples factores, como la hiperglucemia, la hipertensión arterial, la obesidad y la dislipemia.¹ En los últimos años, las investigaciones se han centrado en el desarrollo de medicamentos seguros y bien tolerados capaces de tratar condiciones de riesgo asociadas con la diabetes, como enfermedades renales y cardiovasculares¹. En este contexto, los agonistas del receptor de péptido similar al glucagón 1 (AR-GLP1) han sido objeto de una atención significativa. Estos agentes farmacológicos, derivados de extractos intestinales, han demostrado efectos beneficiosos en la regulación de la glucosa, la salud hepática y la reducción de los riesgos cardiovasculares.²
El concepto del "fenómeno incretina", que describe una mayor respuesta de insulina a la glucosa oral en comparación con

su administración intravenosa, se introdujo en 1965.³ En el final del siglo XX, se identificaron GLP1 y GIP (péptido insulinotrópico dependiente de glucosa) como las incretinas responsables de este efecto⁴ y se postularon las hipótesis acerca del rol en la fisiopatogenia de la diabetes 2.⁵ Los estudios se centraron principalmente en GLP1 y sus efectos en varios órganos, incluyendo el páncreas, el hígado y el tejido adiposo.⁶
A medida que se profundizaba en la investigación, se descubrió que los agonistas GLP1 no solo desempeñaban un papel importante en la regulación de la glucosa, sino que también estaban asociados con la reducción de los niveles de lípidos en sangre y la disminución de la acumulación de grasa en el hígado. Además, ejercían un efecto hepatoprotector al reducir el estrés oxidativo, lo que generó un gran interés en su potencial para abordar condiciones relacionadas con la diabetes y la enfermedad hepática.
Un estudio reciente, liderado por Loomba y col., se centró en la aplicación del agonista GLP1 semaglutida en pacientes que padecen esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y cirrosis compensada.⁷ La NAFLD, caracterizada por la acumulación de grasa en el hígado en ausencia de consumo de alcohol, está estrechamente vinculada con la obesidad, la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2, la hipertensión y la dislipemia.⁸ La NASH, una etapa avanzada de esta enfermedad, puede progresar hacia la cirrosis⁸. La prevalencia de la NASH está estrechamente asociada con la obesidad y la diabetes tipo 2, lo que subraya la importancia de considerar los agonistas GLP1 debido a su mecanismo de acción y efectos en diversos órganos que influyen en el desarrollo de la NAFLD y su progresión hacia la NASH.
Este enfoque terapéutico basado en la fisiopatología de la diabetes también ha llevado a la consideración de otros fármacos, como los inhibidores del co-transportador de sodio glucosa 2 (iSGLT2), que inicialmente se estudiaron en pacientes con diabetes, pero que han demostrado ser útiles en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en individuos no diabéticos.
Un metaanálisis de 2021 que incorporó 9 estudios en pacientes con diabetes tipo 2 y NAFLD comparó AR-GLP1 con los tratamientos estándar, metformina o insulina. Este metaanálisis mostró reducciones en las enzimas hepáticas, la grasa hepática, la hemoglobina A1c y el peso corporal, lo que podría contribuir a reducir la inflamación hepática y disminuir la NASH. No obstante, es importante destacar la necesidad de realizar estudios aleatorizados que incluyan biopsias hepáticas o elastografía antes y después de la intervención con AR-GLP1.⁹ Otro metaanálisis, que involucró 9 estudios con un total de 1,482 pacientes, comparó AR-GLP1 con pioglitazona y vitamina E, y demostró mejoras histológicas en el hígado, incluyendo una reducción de la inflamación y la fibrosis. Estos hallazgos resaltan el potencial de los AR-GLP1 como terapia complementaria en la NAFLD y NASH.¹⁰
El estudio actual no reveló cambios significativos en la histología hepática, como mejoras en la fibrosis o la resolución de la NASH, con una dosis de 2,4 mg de semaglutida. Sin embargo, no se observaron preocupaciones adicionales en cuanto a seguridad y tolerancia. Además, en pacientes con cirrosis, se observaron mejoras en los parámetros de riesgo cardiovascular, una disminución de los marcadores de actividad de la enfermedad y una reducción de la grasa hepática evaluada mediante resonancia magnética⁷.
En resumen, los agonistas del receptor de péptido similar al glucagón 1 (AR-GLP1) han demostrado su potencial en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y la enfermedad hepática relacionada con la diabetes. A pesar de que el estudio reciente no mostró mejoras histológicas significativas en pacientes con cirrosis, se observaron beneficios en otros parámetros clínicos y de seguridad. Esto subraya la importancia de continuar investigando y considerando estos fármacos como parte de un enfoque integral para abordar las complicaciones hepáticas en pacientes con diabetes tipo 2.
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