Introducción
La masa ósea reducida y el deterioro de la microarquitectura del hueso son los hallazgos característicos de la osteoporosis, asociada con compromiso de la fortaleza ósea y con aumento del riesgo de fracturas por fragilidad. El tratamiento de la osteoporosis se basa en el uso de inhibidores de la resorción ósea (IRO) o fármacos que inhiben el catabolismo óseo, entre ellos bisfosfonatos, denosumab, estrógenos, y moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, como también agentes que estimulan la formación de hueso, como parathormona (PTH1-84 o PTH1-34) y abaloparatida.
El tratamiento con teriparatida se asocia con formación de hueso, y con aumento del remodelado óseo, la conectividad trabecular y el espesor cortical. Por lo tanto, la teriparatida se considera un fuerte tratamiento óseo anabólico, asociado con mejoras de las variables biomecánicas y con reducción del riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales, en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. La teriparatida también ha sido aprobada para el tratamiento de la osteoporosis en hombres y de la osteoporosis inducida por corticoides.
En la Argentina, la teriparatida ha sido aprobada como tratamiento inicial en pacientes con osteoporosis grave, con masa ósea muy baja (puntaje T -3 DE), o con antecedente de fracturas por fragilidad y riesgo alto de fracturas; este fármaco también se utiliza en pacientes con intolerancia o que no responden a otros tratamientos para la osteoporosis. La mayoría de los pacientes que reciben teriparatida han utilizado con anterioridad IRO. Se ha referido que el tratamiento con bisfosfonatos o con denosumab antes del uso de teriparatida se asociaría con menos incremento de la densidad mineral ósea (DMO) y con eficacia reducida contra las fracturas, especialmente las de cadera.
Los estudios clínicos controlados y aleatorizados constituyen el método estándar para demostrar la eficacia de un determinado tratamiento; sin embargo, los estudios de observación realizados en el entorno asistencial aportan información importante y adicional, en términos de la eficacia y la seguridad. Más aun, se estima que alrededor del 80% de los pacientes que reciben tratamiento para la osteoporosis no reúnen los criterios de inclusión para los ensayos clínicos controlados. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue determinar los efectos del tratamiento con teriparatida sobre la DMO y los biomarcadores de recambio óseo, en pacientes asistidos en centros especializados en metabolismo óseo. También se analizaron los efectos de teriparatida sobre la DMO en pacientes sin antecedente de tratamiento con IRO, en comparación con sujetos con terapia previa con estos agentes.
Pacientes y métodos
El estudio retrospectivo, transversal, y multicéntrico se llevó a cabo en 11 centros de Argentina, con 264 mujeres posmenopáusicas, tratadas con teriparatida durante 12 meses como mínimo, entre 2006 y 2018. Todas las pacientes presentaban un puntaje T inferior a -2.5 en cadera o columna lumbar, o puntaje T de menos de 2.0 en combinación con otros factores de riesgo de fracturas. Todas las participantes recibieron simultáneamente calcio (1000 mg/día como mínimo) y vitamina D (al menos 800 UI/día).
Las pacientes se clasificaron en dos grupos, según el antecedente de tratamiento con IRO: pacientes sin tratamiento previo (n = 56) y pacientes con antecedente de terapia con IRO (n = 208). La indicación de teriparatida se consideró después de que se comprobaran la falta de respuesta al tratamiento con bisfosfonatos (38.3%), fracturas múltiples (17.8%), DMO extremadamente baja (16.3%), o combinaciones de estas características (24.6%). En el 3% restante, el tratamiento con teriparatida se indicó por fracturas atípicas (n = 6) o por retraso en la cicatrización de las fracturas (n = 2).
Se tuvieron en cuenta las características basales, los parámetros bioquímicos (niveles séricos de calcio, fósforo, fosfato total [tAP], magnesio, ácido úrico y fosfatasa alcalina ósea [bAP]) y la DMO. También se consideraron los niveles de calcio en orina de 24 horas y la concentración plasmática de PTH y 25(OH)D, la desoxipiridinolina urinaria [DU], la osteocalcina y niveles séricos de telopéptido carboxiterminal de colágeno tipo 1 [CTX]). Los marcadores óseos se valoraron al inicio y a los 3, 6, 12, 18 y 24 meses después de iniciado el tratamiento con teriparatida.
La DMO (g/cm2) se valoró con absorciometría de energía dual de rayos X (DXA) en columna lumbar (L1-L4), cuello femoral y cadera total al inicio y a los 6, 12, 18 y 24 meses de tratamiento. Los estudios se realizaron según las recomendaciones del fabricante de los aparatos; el coeficiente de variación fue inferior a 2% en todos los centros. Las fracturas clínicas vertebrales se estudiaron con radiología, tomografía computarizada o resonancia magnética.
La distribución normal de los datos se confirmó con la prueba de Kolmogorov–Smirnov; las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de la t o de la U de Mann-Whitney, según el caso. Los datos emparejados se analizaron con prueba de orden logarítmico de Wilcoxon. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas en presencia de valores de p < 0.05.
Resultados
Se analizaron los datos de 264 mujeres posmenopáusicas tratadas con teriparatida durante 12 meses como mínimo. En el 71.2% (n = 188) y el 31.4% (n = 83) de las enfermas, el tratamiento con teriparatida se indicó durante 18 y 24 meses, respectivamente. Las pacientes tenían 68.7 años en promedio (entre 43 y 101 años), e índice de masa corporal (IMC) promedio de 24.7 kg/m2. La menopausia se presentó a los 48 años en promedio; el 57.6% tenía antecedente de fracturas vertebrales o no vertebrales. El 79% de las pacientes (208 de 264) habían utilizado bisfosfonatos o denosumab con anterioridad, durante 5.9 años en promedio; el 65.4% utilizó sólo un bisfosfonato (n = 136), el 25.9% (n = 54) cambió a otro bisfosfonato, y el 8.7% (n = 18) pasó a tratamiento con denosumab (duración promedio del tratamiento de 1.6 años) antes de la terapia con teriparatida.
Entre las pacientes que sólo recibieron un bisfosfonato, el 82.4% utilizaron bisfosfonatos por vía oral (alendronato, 59.8%; ibandronato, 30.8%; y risedronato, 9.4%), y el 17.6% usaron bisfosfonatos por vía intravenosa (en general, zoledronato).
Entre las pacientes que pasaron a un segundo bisfosfonato antes del tratamiento con teriparatida, el 42.1% recibió otro bisfosfonato para uso por vía oral, el 45.6% pasó de un bisfosfonato oral a otro para uso por vía intravenosa, y el 12.3% cambió el bisfosfonato intravenoso por uno por vía oral.
Cambios en la DMO luego del tratamiento con teriparatida
Luego del tratamiento con teriparatida se observó un aumento significativo en la DMO de columna lumbar, a partir del sexto mes (+5.3%), con aumento máximo en el mes 24. Desde el inicio hasta el final del estudio, el uso de teriparatida se asoció con aumento de la DMO de columna lumbar en un 12.3% (p < 0.0001). Asimismo, se observaron aumentos significativos en la DMO de cadera total y de cuello femoral a partir de los meses 6 y 12, respectivamente; los valores máximos se observaron a los 24 meses (cadera total: +5.0%; cuello femoral: +7.2%; p < 0.0001).
Cambios en los parámetros bioquímicos después del tratamiento con teriparatida
Los niveles de tAP y de bAP aumentaron significativamente desde el mes 6 y el mes 3, respectivamente; los niveles volvieron a valores basales al mes 18. La concentración de osteocalcina aumentó significativamente desde el mes 3 y se mantuvo elevada en el mes 24; el nivel máximo se observó en el sexto mes (+160.8%). Los niveles de DU aumentaron de manera significativa desde el mes 6, con recuperación de los valores basales en el mes 24, mientras que la concentración sérica de CTX aumentó de manera significativa desde el mes 3 y se mantuvo elevada hasta el mes 24; los valores máximos se observaron al mes 6 (+78.1%). La concentración de PTH disminuyó significativamente al sexto mes y volvió a los valores basales al mes 18. Se observó un aumento sostenido entre los meses 3 y 24 para el calcio sérico y urinario, aunque sin hipercalcemia ni nefrolitiasis. No se encontraron diferencias significativas en los niveles séricos de fósforo o 25(OH)D durante el tratamiento. La concentración de magnesio se redujo significativamente entre los meses 3 y 24, aunque sin hipomagnesemia; se observó un patrón opuesto para los niveles de ácido úrico.
Análisis de las pacientes en relación con el antecedente de tratamiento con IRO
Se analizaron 56 pacientes (21.2%) sin antecedente de tratamiento con IRO, y 208 pacientes (78.8%) con antecedente de tratamiento con IRO. El tratamiento anterior tuvo una duración promedio de 5.9 años. No se observaron diferencias significativas en el IMC, los años de menopausia, el antecedente de fracturas vertebrales y no vertebrales, el período de tratamiento con teriparatida, y los niveles de calcio, PTH, y 25(OH)D entre los dos grupos de pacientes. Tampoco se observaron diferencias en la DMO basal de columna lumbar, cuello femoral o cadera total. La edad difirió entre los grupos (mujeres sin antecedente de terapia con IRO, 66.2 años en promedio; mujeres con antecedente de uso de IRO, 69.4 años en promedio; p =0.0320). Los niveles basales de osteocalcina (p = 0.0393) y de CTX en sangre (p = 0.0044) fueron significativamente más bajos en las mujeres con antecedente de tratamiento con IRO. Sin embargo, los niveles de tAP, bAP, y DU no difirieron significativamente entre los grupos.
Se observaron incrementos en la DMO de columna lumbar y de cuello femoral después del tratamiento con teriparatida en los dos grupos de pacientes, desde los meses 6 y 12, con niveles máximos en el mes 18. A pesar de que se observaron valores más altos entre las pacientes sin antecedente de tratamiento con IRO, las diferencias entre los grupos no fueron significativas. La DMO de cadera total aumentó en las pacientes sin antecedente de tratamiento con IRO (+7.2% en el mes 24, p =0.0009), mientas que en las pacientes con tratamiento previo se observó un aumento significativo desde el mes 4, con valores máximos en el mes 24 (+5.2, p < 0.0001). Entre las pacientes tratadas con IRO y con denosumab (n = 18) no se observaron diferencias significativas respecto de la totalidad de la cohorte con antecedente de tratamiento. La DMO de columna lumbar aumentó significativamente en el mes 6 (+6.9%) y en el mes 12 (+8.0%), mientras que la DMO de cuello femoral y de cadera total aumentó de manera significativa en el mes 12 (+2.5% y 2.6%, respectivamente). Por números insuficientes no se realizaron análisis a los 18 y 24 meses.
Conclusión
En el presente estudio se analizó si los efectos del tratamiento con teriparatida en el entorno asistencial son similares a los referidos para este fármaco en los ensayos clínicos controlados y aleatorizados. Para ello se evaluaron mujeres posmenopáusicas que recibieron teriparatida durante 12 meses como mínimo. Todos los marcadores de recambio óseo aumentaron de manera significativa, después de seis meses de tratamiento con teriparatida. Se registró un aumento significativo de la DMO de columna lumbar después de seis meses de tratamiento, con valores máximos a los 24 meses. Asimismo, la DMO de cuello femoral y de cadera total aumentó significativamente pero después del aumento de la DMO de columna lumbar, con valores máximos en el mes 24. El incremento de la DMO de columna lumbar se observó en pacientes con antecedente de tratamiento con IRO, como también en las pacientes sin este antecedente. Los resultados para la DMO de cuello femoral y de cadera total fueron similares. Por lo tanto se demuestra que el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con osteoporosis con teriparatida induce aumentos sustanciales de los marcadores de recambio óseo a partir del sexto mes, y aumentos de la DMO entre los meses 6 y 12, con ganancia sostenida de la masa ósea hasta el mes 24. Los resultados obtenidos en el presente estudio de observación coinciden con los referidos por diferentes grupos en ensayos clínicos controlados y aleatorizados; se confirma que el tratamiento con teriparatida se asocia con aumentos de la DMO en las tres regiones esqueléticas, de manera independiente del antecedente de tratamiento con IRO.
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