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Gastón Albina 
Subjefe, Instituto Cardiovascular de Buenos Aires, Ciudad de Buenos Aires, Argentina




La palabra “serendipia” es un anglicismo que proviene del término serendipity, que se usa para indicar un hallazgo valioso que fue realizado por azar o accidente, pero en el que, habitualmente, intervinieron capacidades como perspicacia y observación crítica detallada. No es una palabra muy utilizada en español, pero que se podría traducir como suerte, coincidencia o casualidad. Efectivamente, es un hallazgo que se realiza por accidente, de forma inesperada, de cosas que no se están buscando o investigando, pero que suponen una solución para otro problema que se tenía. En la investigación farmacológica hay múltiples casos de serendipia que originaron el registro de muchos medicamentos de uso habitual. Sin ir más lejos, es conocido el hallazgo fortuito de

la penicilina por Alexander Fleming y, más recientemente, en la década del 90, del sildenafil que, evaluado como un vasodilatador coronario sin la tolerancia de los nitritos, mostró un escaso efecto antianginoso, pero un excelente efecto sobre la erección. Al igual que el inesperado beneficio que demostraron la empagliflozina y la dapagliflozina en la mortalidad cardiovascular, no explicable exclusivamente por el descenso del 0.4% de los valores de hemoglobina glucosilada y por el 3% de pérdida de peso. También, más recientemente, se encontró que el finasteride tendría efectos cardiovasculares al reducir los niveles de colesterol.
Volviendo a nuestro tema, estudios observacionales demostraron que el tratamiento con anticoagulantes orales directos (ACOD) en pacientes con fibrilación auricular (FA) se asocia con menos riesgo de presentar diabetes, comparado con la warfarina, y aun menos riesgo de mortalidad cardiovascular, debido a un supuesto efecto negativo de esta última sobre los riñones y los vasos sistémicos al promover la calcificación arterial y disminuir la función renal. Además, los ACOD tendrían un potencial efecto antiinflamatorio, con lo cual podrían disminuir la aparición de fibrosis cardíaca, con la consecuente disminución del riesgo de manifestar insuficiencia cardíaca (IC) al inhibir la trombina y el factor Xa. Hay evidencia que los ACOD tienen efectos no vinculados con la hemostasia, mediados por receptores activados por proteasas acoplados a la proteína G. Su activación se acompaña de efectos proinflamatorios y profibróticos en diversos tipos celulares que participan en el proceso de la aterosclerosis, en el remodelado auricular, en la hipertrofia cardíaca y en trastornos inflamatorios crónicos de los pulmones. De esta manera, los ACOD podrían atenuar los efectos proinflamatorios y profibróticos inducidos por la trombina y el factor Xa.
Asimismo, se conoce que tanto la FA como la diabetes se asocian con mayor producción de trombina y, en consecuencia, mayor riesgo tromboembólico y mayor posibilidad de presentar IC y otros efectos cardiovasculares.
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María Martha Esnaola y Rojas 
jefa, Hospital Dr. César Milstein, Ciudad de Buenos Aires, Argentina




La fibrilación auricular (FA) es una enfermedad cardiovascular frecuente en la población de edad avanzada, y puede relacionarse con incremento en el riesgo de demencia, sobre todo de tipo vascular o mixta, probablemente por la mayor prevalencia de la enfermedad vascular. Entre las demencias, la enfermedad de Alzheimer (EA) es la más prevalente, seguida por la demencia vascular (DV). Sin embargo, la enfermedad vascular contribuye o es la causa subyacente en el 25% al 50% de todas las demencias. Según estudios clinicopatológicos, la DV pura ocurre solo en el 10% de las demencias mientras que las demencias de múltiples etiologías (“demencias mixtas”), especialmente el componente vascular en combinación con EA, son las más frecuentes: 30% a 40 % del total de

las demencias. El deterioro cognitivo vascular es un síndrome que incluye todo el espectro de deterioro cognitivo, en el cual la enfermedad cerebrovascular es el factor causal. Puede estar provocado por lesiones isquémicas –por aterosclerosis de grandes vasos, cardioembolias, enfermedad de pequeños vasos– o hemorrágicas, incluyendo microsangrados. Las neuroimágenes han ayudado a detectar lesiones vasculares (clínicas y silentes) que pueden influir en la cognición, pero la sola presencia de lesiones vasculares no implica el diagnóstico de DV: se deben tener en cuenta las características clínicas, la localización y la gravedad de las lesiones. Se han propuesto diferentes mecanismos para explicar la asociación entre FA y deterioro cognitivo. Factores de riesgo tradicionales como hipertensión arterial, diabetes, obesidad, tabaquismo, insuficiencia cardíaca e hipercolesterolemia se asocian individualmente con la posibilidad de presentar deterioro cognitivo; además, estos factores tienden a acumularse con los años. Otro posible mecanismo podría ser un estado de hipercoagulabilidad en los pacientes con FA, así como la estasis sanguínea en la aurícula izquierda que puede llevar a la formación de trombos en la orejuela izquierda y, luego, a isquemias clínicas o silentes. Un tercer mecanismo, aunque no probado, podría ser la hipoperfusión cerebral debida a la variabilidad interlatido en los ciclos cardíacos y disminución del output cardíaco, y un estado proinflamatorio (dado por la proteína C-reactiva, la interleuquina [IL]-2, la IL-6, la IL-8 y el factor de necrosis tumoral alfa, entre otros), que potencia la hipercogulabilidad y la formación de trombos. Factores genéticos para FA, tal como el PITX2, se han asociado de manera significativa con casos de demencia, especialmente en pacientes más jóvenes. Revisiones sistemáticas y metanálisis han demostrado una reducción significativa del riesgo de demencia en los pacientes con FA bajo tratamiento anticoagulante, en comparación con el tratamiento antiagregante o con los pacientes no tratados. Asumiendo una relación causal entre el uso de anticoagulantes y la disminución del riesgo de demencia, se estima que aproximadamente el 54% de los casos de demencia podrían ser prevenidos si todos los pacientes con FA fueran anticoagulados. Existe una interdependencia entre la función cognitiva y la anticoagulación adecuada. Un puntaje bajo en el Mini-Mental State Exam (MMSE) es un predictor independiente de un valor de rango internacional normalizado (RIN) fuera de rango, con mayor riesgo de sangrado y eventos embólicos durante el tratamiento. Debido a los cambios fisiológicos y las comorbilidades asociadas con la edad, el manejo de los antagonistas de la vitamina K en pacientes mayores es un desafío. Los anticoagulantes orales directos (ACOD), debido a su mejor farmacocinética, menores interacciones farmacológicas, la no necesidad de ajustar la dosis y, sobre todo, el menor riesgo de hemorragia intracerebral es, sin dudas, la mejor elección. Por otro lado, los ACOD han demostrado una reducción del 49% en el riesgo de demencia en relación con la warfarina. En conclusión, la FA y la demencia son dos cuadros cuya prevalencia aumenta con la edad y que comparten factores de riesgo. La decisión de anticoagular es un desafío a la vez; una vez decidido, se debería aumentar la adhesión al tratamiento. Dado el impacto que tienen las demencias en los pacientes, sus familiares y todo el sistema de salud, la identificación y el tratamiento tempranos de sus posibles causas, especialmente la FA, reducirían el impacto negativo de esta enfermedad mediante un abordaje adecuado, especialmente en la población de adultos de edad avanzada, en quienes no se indica anticoagulación, asumiendo mayor riesgo o suponiendo un bajo cumplimiento de la terapia. Por lo tanto, la demencia no debería ser, por sí misma, una contraindicación para el tratamiento.
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Mariano Eduardo Paoletti 
Sociedad Marplatense de Hematología, Mar del Plata, Argentina




La medicina preventiva es crucial para la salud pública y el bienestar individual. Al enfocarse en evitar enfermedades antes de que ocurran es más efectiva y menos costosa que el tratamiento, y promueve comunidades más saludables. Entre las enfermedades prevenibles, la trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo de pulmón (TEP) están entre las más relevantes, con una incidencia mundial de alrededor de diez millones de casos al año. Conocidas colectivamente como tromboembolismo venoso (TEV), estas condiciones son una de las tres enfermedades cardiovasculares más prevalentes y serias, que influyen significativamente en la morbilidad, mortalidad y calidad de vida. La frecuencia de TEV está en aumento, y se asocia con severas secuelas y mayores costos en salud. El TEV es un

evento multifactorial, en el que factores de riesgo y eventos desencadenantes concurren en un paciente para provocarlo. Esto hace que, en muchos casos, los eventos tromboembólicos venosos sean prevenibles. Algunos factores de riesgo incluyen obesidad, cáncer, tabaquismo, eventos tromboembólicos previos y trombofilias. Ejemplos de eventos desencadenantes son las internaciones, periodos de inmovilización prolongados, y cirugías ortopédicas mayores (especialmente artroplastia total de cadera o rodilla [ATC/ATR]) con una clara relación causal. La vinculación del TEV con ATC y ATR se debe principalmente a un estado hipercoagulable, en el que se activan los mecanismos hemostáticos sistémicos, aumentando sustancias procoagulantes como fibrinógeno y tromboxano, mientras el proceso inflamatorio y edema en el sitio quirúrgico comprimen el territorio vascular, ralentizando el flujo sanguíneo local. Para prevenir el TEV después de ATC o ATR, abordar solo los factores mecánicos (movilidad temprana, dispositivos o medias de compresión, etc.) resulta insuficiente, imponiéndose el uso de fármacos antitrombóticos. Tal es así, que existen a la fecha múltiples publicaciones que demuestran el beneficio de realizar tromboprofilaxis farmacológica en estas situaciones de alto riesgo. Hoy en día la literatura es clara en cuanto a sus beneficios notables tanto en seguridad como en eficacia en el perioperatorio de cirugía ortopédica mayor. Las primeras publicaciones demostraban este beneficio con el agregado de enoxaparina durante alrededor de un mes postoperatorio en estos pacientes. Posteriormente, el advenimiento de los anticoagulantes orales directos (ACOD) demostró resultados similares, y a medida que se avanza con la utilización en la práctica del mundo real de estos nuevos fármacos, los beneficios y su aplicabilidad siguen siendo cada vez más claros. Tan evidente es hoy en día su indicación en estas dos situaciones puntuales, que ya no reviste discusión alguna en prácticamente ningún contexto académico o asistencial. Los ACOD son fármacos cuyo mecanismo de acción se da a través de la inhibición directa, ya sea del Factor X activado (FXa; por ejemplo, edoxabán, apixabán, rivaroxabán) o el FIIa (dabigatrán). Estos fármacos están aprobados para la prevención de TEV posterior a ATC o ATR programadas a nivel mundial. En comparación a otros anticoagulantes tradicionales, muestran notables ventajas como la ausencia de interacciones alimenticias y excepcionales interacciones medicamentosas de relevancia clínica. Tienen farmacocinética y farmacodinamia predecibles, y un inicio y fin de acción rápidos. El trabajo de Zhihao y col. aporta a la evidencia actual interesantes datos en un formato siempre atractivo. En este, incluyeron el análisis de 61 trabajos, al evaluar 11 fármacos antitrombóticos diferentes, entre los que se encuentran los más utilizados en nuestro medio en la práctica diaria. Este metanálisis permitió (siempre teniendo en cuenta los pros y los contras de este tipo de estudios) una comparación de las distintas opciones de tromboprofilaxis farmacológicas disponibles, específicamente en las dos indicaciones antes mencionadas. Con una metodología idónea, se definió con significancia estadística, la eficacia de estas estrategias para la prevención de TEV. Más aún, pudo determinar la superioridad de algunas de los fármacos disponibles en nuestro medio actualmente (como es el caso de apixabán y edoxabán) por sobre otras (fondaparinux, rivaroxabán, dabigatrán, enoxaparina, aspirina, heparinas no fraccionadas y warfarina), especialmente en la reducción de eventos definidos como TVP (siendo que para TEP, por su baja incidencia, no se logró significancia estadística). Reconociendo las limitaciones inherentes a este tipo de estudios, el presente provee referencia de utilidad a la hora de seleccionar anticoagulantes para la prevención del TEV posterior a ATC o ATR, aunque los resultados debieran ser interpretados con cautela, considerando que se necesitan estudios de mayor calidad para confirmarlos. Largo es el camino recorrido en lo que a tromboprofilaxis respecta, pero este moderno grupo de fármacos deja claro que aún queda mucho por transitar, y con un horizonte que arroja entusiasmo y optimismo tanto en estas, como en tantas otras indicaciones preventivas y terapéuticas.
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Fernando Di Tommaso 
Jefe de la Unidad Coronaria, Hospital Bernardino Rivadavia, Ciudad de Buenos Aires, Argentina




Está claramente establecido el efecto beneficioso de la anticoagulación oral en pacientes con fibrilación auricular y con algún factor de riesgo tromboembólico. Desde hace algunos años los anticoagulantes directos se establecieron como primera opción en la mayoría de estos pacientes, dejando en un segundo lugar a los anti vitamina K. La fibrilación auricular tiene su acción trombogénica a través de distintos mecanismos. También conocemos el papel del factor Xa y II (trombina) en los eventos trombóticos. Se publicaron datos en el último año que refieren que estos dos factores de la coagulación tienen efectos no relacionados con la hemostasia, mediados por receptores activados por proteasa acoplados a proteínas (PAR). Estos receptores tienen 4 isoforma, estas son PAR1 a 4 y tienen

expresiones diferentes en distintos tipos celulares. La trombina activa principalmente PAR-1, y menos a PAR-3 y PAR-4. El factor Xa a PAR-1 y PAR-2.
La activación de los PAR genera efectos proinflamatorios y profibróticos, que actúan sobre el remodelado auricular y la hipertrofia cardíaca. La trombina en bajas concentraciones tiene efectos antiinflamatorios y protectores sobre el endotelio, con un efecto opuesto en altas concentraciones.
En conclusión, los estudios clínicos publicados muestran resultados que van más allá del propio efecto anticoagulante del edoxabán: reduce de manera significativa la mortalidad cardiovascular, pero también tiende a reducir la mortalidad por todas las causas. Es igual de eficaz que la warfarina en la reducción del accidente cerebrovascular isquémico, pero significativamente superior en la reducción de la hemorragia intracraneal. Los efectos pleiotrópicos del edoxabán en modelos animales e in vitro mostraron disminución de efectos proinflamatorios y profibróticos generados por el factor Xa y la trombina. También los efectos pleiotrópicos no hemostáticos, antiinflamatorios y antiproliferativos tienen su papel, con reducción de la progresión de la aterosclerosis, la fibrosis y los eventos inflamatorios. Todo lo desarrollado necesita ser evaluado en estudios clínicos adicionales para confirmar el potencial beneficio de estos efectos pleiotrópicos.
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