Introducción La hipertensión arterial es uno de los factores de riesgo para la aparición de aterosclerosis. Por otra parte, el sistema renina-angiotensina desempeña un papel importante en la hipertensión, ya que la angiotensina II provoca, mediante su acción sobre el músculo liso, la remodelación de la pared de los vasos, con la consecuente reducción de su diámetro interno y aumento del grosor de la capa media. Además, la estimulación de los receptores de la angiotensina II puede desencadenar estrés oxidativo y, por consiguiente, lesionar la pared vascular. En cambio, el óxido nítrico (NO) tiene efectos protectores contra la aterosclerosis. Se postula que los bloqueantes del receptor de angiotensina II (BRA) generan NO y disminuyen el estrés oxidativo en modelos animales. En este ensayo, los autores se proponen investigar el efecto del candesartán, un BRA, tanto sobre la producción de NO como sobre el grosor de la capa íntima y media de la pared de la arteria carótida en los pacientes hipertensos. Métodos Se seleccionaron 100 pacientes ambulatorios con hipertensión arterial para la realización de un ensayo prospectivo, abierto y aleatorizado, que comenzó en abril de 2002 y concluyó en octubre de 2005. Ninguno de los participantes había recibido tratamiento antihipertensivo en los 6 meses previos al estudio. Se consideraron criterios de exclusión: valores de presión arterial (PA) diastólica mayores de 120 mm Hg, hemoglobina glucosilada mayor de 9%, creatininemia mayor de 2 mg/dl, insuficiencia hepática grave o diagnóstico de cáncer. La muestra se dividió en dos grupos de 50 integrantes cada uno. Los miembros del primer grupo recibieron 8 mg diarios de candesartán para el tratamiento de la hipertensión arterial, con el agregado eventual de una segunda droga si era necesario, de acuerdo con las normas propuestas por la Japanese Society of Hypertension en 2000. El segundo grupo fue tratado con antagonistas de los canales de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), bloqueantes adrenérgicos alfa o beta o diuréticos. El seguimiento de los pacientes se efectuó durante 2 años con controles periódicos de la PA. Ninguno de los participantes presentó eventos cardiovasculares graves en ese período. Además, en todos los enfermos se realizó una ecografía de las arterias carótidas en modo bidimensional para cuantificar el grosor de la capa íntima y media y la puntuación de las placas ateromatosas. Asimismo, se efectuaron mediciones periódicas de los niveles urinarios de un indicador de estrés oxidativo, la 8-hidroxi-2’-desoxiguanosina (8-OHDG), y de los niveles plasmáticos de los metabolitos del NO (nitrito y nitrato). Todos los datos reunidos fueron procesados estadísticamente mediante el análisis repetido de la varianza y se consideró significativo un valor de p < 0.05. Resultados Los autores no encontraron diferencias basales entre los dos grupos en relación con la prevalencia de tabaquismo, diabetes, dislipidemias, cardiopatía isquémica y enfermedad cerebrovascular, así como en la edad y en las cifras de PA sistólica y diastólica. Dado que los porcentajes de pacientes que recibieron IECA fueron similares en ambos grupos, se efectuó un subanálisis de los participantes que recibieron tanto estas drogas como candesartán. En relación con el descenso de las cifras de PA, no existieron diferencias estadísticamente significativas entre los sujetos de uno y otro grupo. Los autores mencionan que no se describieron efectos adversos graves en el período de estudio. En cuanto a la puntuación de las placas ateromatosas, en ambos grupos se observó un descenso dentro de los 24 meses de tratamiento que, en relación con los valores basales, resultó significativo entre los pacientes tratados con candesartán (p = 0.015). De la misma manera, la medición del grosor de la capa íntima y media de la arteria carótida reveló un descenso de significación estadística en este grupo (p = 0.003 en el primer año de seguimiento, p < 0.0001 transcurridos 24 meses). El total de los participantes fue subdividido en cuatro grupos nuevos: pacientes que recibieron un IECA junto con el candesartán (n = 21), enfermos que sólo recibieron candesartán (n = 29), participantes tratados solamente con un IECA (n = 22) y sujetos que no recibieron una droga ni la otra (n = 28). En el análisis de estas nuevas cohortes, el grosor de la pared de la carótida se redujo de manera significativa solamente en los dos subgrupos que recibieron candesartán. En relación con los niveles urinarios de 8-OHDG, en los pacientes tratados con el BRA se observó una disminución tanto a los 6 como a los 12 meses (p = 0.004 y p = 0.009, respectivamente). Si bien en los pacientes que recibieron otros tratamientos también se verificaron cifras en descenso, en ellas no se verificó significación estadística. Al recurrir nuevamente a la reclasificación en cuatro subgrupos, los autores señalan que la medición de la 8-OHDG urinaria disminuyó tanto en quienes recibieron candesartán junto con un IECA (p = 0.030 y p = 0.008 a los 6 y 12 meses, respectivamente) como en los que fueron tratados solamente con candesartán (p = 0.024 y p = 0.018), o bien sólo con un IECA (p = 0.019 y p = 0.045). Cuando se consideraron los metabolitos del NO, éstos se encontraron más elevados en los pacientes tratados con el BRA respecto de los que recibieron otro tratamiento (p = 0.009 y p = 0.003 a los 6 y 12 meses, en igual orden). En la subdivisión en cuatro grupos, los niveles de estas sustancias se encontraron significativamente más elevados en los pacientes que recibieron la combinación de candesartán y un IECA (p = 0.019 a los 12 meses). Discusión Los investigadores afirman que la administración de candesartán provocó un descenso significativo de la PA dentro de los 12 y 24 meses de tratamiento, similar al de los otros antihipertensivos. Además, la puntuación de las placas de ateroma disminuyó dentro de los 2 años, mientras que el grosor de la capa íntima y media se redujo de manera significativa con el uso de este medicamento, pero no con los otros fármacos. Lo propio ocurrió con la disminución de los niveles urinarios de la 8-OHDG y con la elevación de las cifras plasmáticas de los metabolitos del NO, dentro de los 6 y 12 meses del seguimiento. Los autores recuerdan que la hipertensión arterial es uno de los factores de riesgo para la aparición de enfermedad cardiovascular. Afirman que la PA de los pacientes disminuyó del mismo modo en quienes recibieron candesartán u otro fármaco, pero el espesor de la pared vascular de las carótidas se redujo sólo en aquellos tratados con el BRA. En consecuencia, sugieren que el candesartán puede tener efectos sobre la pared vascular, independientes del descenso de la PA. Se proponen distintos mecanismos de acción para este fenómeno, dentro de los cuales se menciona el incremento en la producción del NO. En el presente estudio se verificó el aumento de los metabolitos plasmáticos de esta sustancia en los pacientes tratados con candesartán. Sin embargo, estos niveles pueden modificarse debido a algunos factores, como el tabaquismo, la edad, la dieta y la función renal. De todos modos, no se incluyeron pacientes con insuficiencia renal y no existieron diferencias en cuanto a las otras variables entre los dos grupos. Así, se postula como un segundo mecanismo de reducción del espesor de las capas de la carótida, el descenso del estrés oxidativo en los participantes tratados con candesartán. Según los autores, la activación del receptor tipo 1 de la angiotensina produce la liberación de superóxido, el cual puede inactivar el NO. La consecuente disminución de los niveles de este último conduce a la disfunción endotelial y a la aparición de aterosclerosis. Tanto los IECA como los BRA disminuyen la producción de radicales libres del oxígeno en la pared vascular. Los resultados de las mediciones de la 8-OHDG urinaria sugieren que el uso de estos fármacos puede normalizar el estrés oxidativo. Conclusiones Los investigadores sostienen que el candesartán, un antagonista del receptor tipo 1 de la angiotensina, no sólo reduce las cifras de PA sino que disminuye el espesor de la túnica íntima y media de la arteria carótida. Los autores sugieren que este fármaco tiene propiedades independientes de su efecto antihipertensivo, entre las que incluyen la posibilidad de regresión de la aterosclerosis. Explican este efecto mediante el incremento en la producción de NO y el descenso en el estrés oxidativo.