LOS EPISODIOS MANÍACOS MIXTOS SON FRECUENTES Y DE DIFÍCIL TRATAMIENTO

Vitoria, España: Los episodios maníacos mixtos se observan en un porcentaje significativo de pacientes con trastorno bipolar, especialmente en los que tienen síntomas graves y resistentes a la terapia.

CNS Drugs 21(8):611-626

Autores:
González Pinto A, Aldama A, Mosquera F, González Gómez C

Institución/es participante/s en la investigación:
University of the Basque Country

Título original:
Epidemiology, Diagnosis and Management of Mixed Mania

Título en castellano:
Epidemiología, Diagnóstico y Tratamiento de la Manía Mixta

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.66 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Salud Mental  Epidemiología  Farmacología  Medicina Farmacéutica

Introducción Si bien la manía y la depresión son cuadros de polaridad opuesta, se hallan relacionados y pueden coexistir. La presencia simultánea de síntomas maníacos y depresivos puede observarse con frecuencia. Estos cuadros se describen como estados mixtos, manía mixta, manía disfórica, manía depresiva o trastorno bipolar mixto. La manía mixta puede pasar más inadvertida que la manía pura al inicio del trastorno bipolar. No obstante, su diagnóstico es importante debido a que se asocia con aumento del riesgo de suicidio. Estos pacientes responden menos al tratamiento farmacológico en comparación con los sujetos con manía aguda. En consecuencia, el episodio se prolonga y aumenta el riesgo de que se torne crónico. Diagnóstico y características clínicas Los criterios actuales para el diagnóstico de manía mixta requieren la presencia simultánea de episodios depresivos y maníacos durante al menos 1 o 2 semanas. Se recomienda utilizar una entrevista semiestructurada para realizar el diagnóstico. No obstante, los síntomas depresivos presentes en pacientes con episodios maníacos no son similares a los observados en casos de depresión pura. Además, hay algunos síntomas depresivos especialmente importantes en caso de episodios mixtos. Existen limitaciones diagnósticas al emplear los criterios incluidos en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-III-R) y en la Clasificación Internacional de las Enfermedades (CIE-10). Se informó que algunos pacientes con manía mixta son diagnosticados erróneamente como maníacos puros. Además, la presencia de síntomas depresivos que no constituyen un síndrome depresivo mayor no permite el diagnóstico de episodio mixto según los criterios actuales. En este momento se considera la utilización de definiciones intermedias y amplias en comparación con las incluidas en el DSM y la CIE. En las definiciones intermedias se propone que la manía mixta puede diagnosticarse ante la presencia de manía aguda acompañada por algunos síntomas depresivos. Las definiciones amplias requieren sólo algún síntoma de depresión emergente de la enfermedad o la presencia de un temperamento opuesto al estado maníaco. Esto es importante, dado que los pacientes bipolares con episodios mixtos tienen más probabilidades de poseer un temperamento depresivo en comparación con los sujetos con manía pura. Algunos autores proponen el empleo de una definición intermedia entre la manía disfórica y la manía mixta. La primera se diagnostica ante un episodio maníaco y al menos 2 síntomas de depresión. Esta cantidad de síntomas depresivos es suficiente para confirmar la presencia de un episodio mixto. Los estados mixtos caracterizados por un episodio depresivo mayor completo e hipomanía no se incluyeron en los sistemas diagnósticos convencionales. De todos modos, se sugiere que en estos casos debe hacerse el diagnóstico de manía mixta en el contexto de un trastorno bipolar de tipo II. La presencia de hipomanía leve en pacientes depresivos aumenta el riesgo de suicidio. Otra alternativa diagnóstica propuesta en caso de estados mixtos es el estudio dimensional de la fenomenología maníaca mediante análisis factorial. De acuerdo con los estudios efectuados, existe una dimensión depresiva en la manía pura. Generalmente, la sintomatología de la manía aguda incluye el hedonismo, la disforia y la activación y se acompaña de factores depresivos y psicóticos. En la mayoría de los estudios al respecto se halló que la dimensión depresiva de la manía incluye principalmente síntomas de depresión y ansiedad. La presencia de un factor depresivo sugiere la importancia de evaluar la depresión durante los episodios maníacos. Según lo mencionado, los cuadros mixtos se definen mejor por la presencia de síntomas depresivos significativos más que por un episodio depresivo mayor. No obstante, son necesarios estudios adicionales para determinar si la dimensión depresiva y el empleo de definiciones más amplias permiten diferenciar entre ambos tipos de manía. Por último, si bien los síntomas depresivos son la diferencia principal entre la manía pura y mixta, se informó que los pacientes con manía mixta presentan menos síntomas de activación y euforia característicos de la manía pura. Asimismo, se describió la presencia de más síntomas psicóticos en los episodios mixtos. No obstante, en otros estudios no se hallaron las mismas diferencias. Epidemiología La prevalencia de manía mixta informada en los diferentes estudios es variable. No obstante, se calcula que aparece en el 30% a 40% de los pacientes bipolares. Se observan más casos en mujeres que en hombres. En general, estos episodios se asocian con una edad mayor al inicio del trastorno y en el momento de la primera internación. Sin embargo, los adolescentes tienen una probabilidad superior de presentar episodios mixtos. El curso y pronóstico son más desfavorables en comparación con los episodios de manía pura. La respuesta a la monoterapia es inadecuada, el riesgo de recurrencia y rehospitalización es elevado y la duración de la enfermedad es mayor. Además, la comorbilidad con el abuso de sustancias y el riesgo de ideación suicida son frecuentes. Tratamiento Los episodios mixtos agudos son difíciles de tratar. Es esencial realizar el diagnóstico correctamente, iniciar el tratamiento lo antes posible y tener en cuenta, además del tratamiento agudo, la terapia de mantenimiento. El tratamiento adecuado puede disminuir considerablemente la morbilidad y mortalidad. No obstante, el tiempo necesario para la recuperación es mayor que lo observado en los episodios puros. Si el primer episodio es mixto, habrá un riesgo mayor de depresión, suicidio, cronificación y ciclado rápido. Todos estos factores deben ser tenidos en cuenta para escoger el tratamiento. Los objetivos del tratamiento eficaz consisten en mejorar la adhesión, minimizar el deterioro funcional, disminuir los síntomas maníacos, depresivos, psicóticos y cognitivos lo más rápido posible y prevenir nuevos episodios. La buena relación médico-paciente es fundamental. Para lograrla se debe brindar información sobre la enfermedad y su tratamiento y ayudar al paciente a reconocer los síntomas prodrómicos para tratarlos lo antes posible. De acuerdo con las recomendaciones actuales, debe emplearse litio o ácido valproico combinado con un antipsicótico, preferentemente atípico. En episodios leves, la monoterapia con litio, valproato u olanzapina puede ser suficiente. El riesgo de suicidio debe evaluarse minuciosamente. El tratamiento antidepresivo debe suspenderse ya que exacerba la sintomatología y aumenta la labilidad y el riesgo de viraje. Si es posible, debe evitarse el uso de antidepresivos en todo momento. Las benzodiazepinas pueden emplearse ante la presencia de ansiedad o insomnio. Litio Los autores describen los resultados de los estudios disponibles sobre el uso de litio en episodios mixtos. Se informó que la respuesta al litio es inferior en comparación con la obtenida al administrar valproato. Además, los pacientes con episodios mixtos pueden tener una disminución de la tolerancia a la droga, lo cual es un obstáculo debido a que en estos casos se requieren concentraciones elevadas. No obstante, se informó la utilidad de combinar litio con olanzapina en caso de episodios mixtos resistentes. Respecto de la terapia de mantenimiento, se informó que la monoterapia con litio no es eficaz para prevenir las recaídas. En un estudio de comparación frente a lamotrigina, el litio resultó más útil para prevenir las recaídas mixtas en comparación con las recaídas depresivas. En otro estudio, la olanzapina fue superior al litio para prevenir las recaídas maníacas y mixtas. La superioridad de la olanzapina se debería a su mayor eficacia en las primeras etapas de la enfermedad. En cambio, en pacientes con un trastorno más crónico, no se hallaron diferencias entre la olanzapina y el litio respecto del tratamiento de los episodios mixtos. La eficacia del litio sería similar a la de la carbamazepina y el valproato para prevenir los episodios mixtos. En conclusión, la mayoría de los datos avalan el uso de tratamiento combinado con antipsicóticos atípicos. En cuanto a la prevención, el litio puede ser útil en episodios mixtos. No obstante, la adhesión inadecuada al tratamiento con este último puede afectar los resultados. Drogas antiepilépticas El ácido valproico es el antiepiléptico más eficaz en caso de episodios mixtos. Se informó su superioridad frente al placebo en pacientes maníacos y con respecto al litio en caso de depresión inicial y manía posterior. La droga es una opción adecuada para combinar con antipsicóticos. Recientemente se halló un índice elevado de interrupción del tratamiento con ácido valproico en pacientes con manía disfórica. Este cuadro predispone a la aparición de efectos adversos más graves durante la terapia de mantenimiento. No se hallaron diferencias de respuesta al tratamiento o en la aparición de recaídas en comparación con el litio. Asimismo, la interrupción del tratamiento con ácido valproico seria inferior que con litio. En resumen, el ácido valproico es efectivo para la terapia a corto plazo de los episodios mixtos y es una droga adecuada para combinar con antipsicóticos. Respecto del tratamiento de mantenimiento, no se detectaron diferencias de eficacia entre el ácido valproico y el litio. La monoterapia con carbamazepina de liberación prolongada sería efectiva para el tratamiento de los episodios maníacos en pacientes con trastorno bipolar de tipo I. De acuerdo con los resultados de un estudio anterior, la mejoría de los síntomas maníacos y del funcionamiento global en pacientes con episodios mixtos, en comparación con el placebo, fue significativa. Asimismo, la mejoría de los síntomas depresivos fue superior que con placebo. No obstante, la interrupción del tratamiento debido a los efectos adversos fue mayor al administrar carbamazepina. La droga es una opción de segunda línea en pacientes que reciben múltiples fármacos debido a sus potenciales interacciones. No obstante, la tolerabilidad a largo plazo es buena y debe considerarse su administración ante la intolerancia o respuesta inadecuada a otros fármacos. La oxcarbazepina es un derivado de la carbamazepina. Su metabolismo por una vía diferente de la utilizada por esta última impide la formación de 10,11-epóxido, molécula responsable de diversos efectos adversos. Además, provoca menos inducción enzimática. No existen datos sobre su uso en caso de manía mixta. La lamotrigina es eficaz en sujetos bipolares con depresión y en cicladores rápidos. No obstante, no existen datos respecto de su uso en pacientes con episodios mixtos. La incidencia de erupciones graves al administrar la droga es del 0.1%. Para minimizar este efecto adverso debe titularse la dosis durante 6 semanas. La lamotrigina no ocasionaría aumento de peso. Si se administra junto con carbamazepina y ácido valproico debe modificarse la dosis. El topiramato no sería efectivo como monoterapia en caso de manía aguda o episodios mixtos en pacientes adultos con trastorno bipolar de tipo I. No obstante, no desestabilizaría el estado de ánimo, es decir, no exacerbaría la manía ni provocaría depresión. Por último, no se pudo demostrar la utilidad del gabapentín como complemento del tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo en caso de manía mixta. Antipsicóticos La eficacia de la olanzapina para el tratamiento a corto plazo de los pacientes con manía mixta fue documentada en todos los estudios clínicos al respecto. Es más, la olanzapina es el antipsicótico más estudiado para el tratamiento de los episodios mixtos agudos. La droga produciría una disminución sintomática significativa desde la primera semana de tratamiento. También es útil al combinarla con litio o ácido valproico, con mejoría de la sintomatología y de los índices de suicidio en comparación con la monoterapia con un estabilizador del estado de ánimo. También es de utilidad para prevenir las recaídas mixtas, con resultados superiores que el valproato y el litio. Es decir, la olanzapina es una opción de primera línea para el tratamiento agudo y preventivo de los pacientes con manía mixta. En cuanto al aripiprazol, es el segundo antipsicótico más estudiado en casos de episodios mixtos. Se informaron resultados favorables desde el cuarto día de tratamiento en síntomas maníacos y depresivos, con una tolerabilidad adecuada. Asimismo, la droga sería efectiva para prevenir las recaídas maníacas, pero no mixtas. Aún no existen datos acerca de la utilidad de la risperidona para el tratamiento de la manía mixta. La quetiapina también sería efectiva para tratar a los pacientes con episodios mixtos, pero son necesarios estudios adicionales para confirmar este dato. También se demostró su efectividad para el tratamiento de los episodios depresivos. Del mismo modo, se necesitan estudios para evaluar la utilidad de la ziprasidona y de la clozapina. Terapia electroconvulsiva Se informaron resultados favorables a corto plazo al aplicar 9 sesiones de terapia electroconvulsiva a pacientes que cursaban un episodio maníaco. Esta estrategia se comparó frente al litio y los resultados fueron especialmente satisfactorios en los sujetos con cuadros mixtos. A largo plazo, las diferencias entre el litio y la terapia electroconvulsiva no fueron significativas. Normativas terapéuticas publicadas En general, existe concordancia acerca de evitar el uso de antidepresivos y la utilidad del empleo de benzodiazepinas. En caso de episodio mixto grave, se recomienda el tratamiento combinado con litio o ácido valproico y un antipsicótico, preferentemente atípico. Recomendaciones terapéuticas El tratamiento de la manía mixta aguda debe ser inmediato. Generalmente se requiere la combinación de fármacos. Los antidepresivos deben evitarse. Las opciones de primera línea para los episodios leves son la olanzapina, el ácido valproico o el aripiprazol. En caso de mayor gravedad se requerirá combinar litio o valproato con un antipsicótico, preferentemente atípico. Puede ser necesario administrar dosis elevadas y la remisión se observará más tardíamente en comparación con los casos de manía pura. Puesto que los pacientes con episodios mixtos presentan más efectos adversos, es necesario brindar una psicoterapia de apoyo e información sobre el tratamiento. En caso de dificultades de adhesión al tratamiento debe escogerse el ácido valproico o un antipsicótico atípico. Estos agentes también son de elección ante el abuso de sustancias como comorbilidad. Ante una recaída, el tratamiento combinado es la regla. El diagnóstico de trastorno de ansiedad como comorbilidad es crucial. De ser necesario se recomienda el uso de benzodiazepinas. Si la enfermedad no fue estabilizada luego de 5 años, el litio es una opción adecuada. La carbamazepina debe reservarse para los pacientes con aumento ponderal significativo o intolerancia a otros tratamientos. Ante la presencia de síntomas muy resistentes puede ser necesario usar más de 2 drogas. Las mejores estrategias deben incluir la evaluación de la función tiroidea, evitar el uso de antidepresivos y establecer una alianza con el paciente. Ante la presencia de recaídas depresivas frecuentes durante la terapia de mantenimiento en pacientes con manía mixta a los cuales ya se administraron las opciones terapéuticas mencionadas, se recomienda agregar lamotrigina o quetiapina. La lamotrigina es buena para la prevención de las recaídas de depresión y puede combinarse con litio. La quetiapina es una opción viable debido a su perfil antidepresivo y su utilidad para el control de los episodios maníacos. En caso de resistencia elevada, la terapia electroconvulsiva es una alternativa. Conclusión Los episodios maníacos mixtos se observan en un porcentaje significativo de pacientes con trastorno bipolar, especialmente en los que presentan síntomas graves y resistentes. El tratamiento es difícil pero no imposible y puede requerirse el uso de más de un agente farmacológico.