Introducción

La sensibilidad ambiental, entendida como la variación individual en la respuesta a exposiciones ambientales, tiene un componente genético que es difícil de aislar en seres humanos, particularmente en relación con fenotipos complejos, como en los trastornos psiquiátricos y del neurodesarrollo. Aunque la interacción entre genes y ambiente es reconocida como un factor relevante en la expresión fenotípica, los métodos poblacionales convencionales enfrentan limitaciones significativas debido a sesgos sistémicos, como el apareamiento selectivo, los efectos indirectos parentales o la estratificación poblacional residual. Por esta razón, se ha propuesto utilizar gemelos monocigóticos, quienes comparten un genoma casi idéntico, como un enfoque alternativo más robusto para detectar variaciones asociadas a la sensibilidad ambiental.

Este estudio representa el mayor metanálisis de estudios de asociación del genoma completo (EAGC) realizados sobre diferencias fenotípicas en pares de gemelos monocigóticos, con una muestra total de 21 792 individuos (10 896 pares) de 11 cohortes internacionales. Se analizaron separadamente niños, adolescentes y adultos para siete fenotipos psiquiátricos y del neurodesarrollo, incluidos síntomas de trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), rasgos autistas, síntomas de ansiedad y de depresión, experiencias psicóticas subclínicas, neuroticismo y bienestar. La lógica detrás del abordaje utilizado es que las diferencias en un par de gemelos monocigóticos reflejan, principalmente, la influencia del ambiente no compartido y permiten así estimar la sensibilidad ambiental asociada a factores genéticos específicos.

El uso de este diseño familiar controlado permite superar varias fuentes de sesgo presentes en estudios convencionales de interacción gen-ambiente, lo que hace del presente trabajo un aporte significativo al entendimiento de la arquitectura genética de la sensibilidad ambiental. Además, sienta bases metodológicas para incorporar este enfoque en investigaciones futuras sobre salud mental y desarrollo.

Materiales y métodos 

Se recopilaron datos genómicos y fenotípicos de 21 792 gemelos monocigóticos pertenecientes a 11 estudios de cohortes en Europa y Australia. Se realizaron EAGC sobre las diferencias fenotípicas absolutas entre los miembros de cada par, con controles por edad, sexo, componentes genéticos principales y covariables específicas de cada estudio. El análisis se estratificó por grupo etario (niñez, adolescencia y adultez) y por fenotipos, como TDAH, ansiedad, depresión, rasgos autistas, experiencias psicóticas subclínicas, neuroticismo y bienestar.

Se aplicaron filtros de calidad a los datos genéticos y se utilizó una transformación por rango inverso estandarizada para la variable fenotípica. Los EAGC individuales fueron metanalizados con un modelo de efectos fijos, con ponderación por varianza inversa. Posteriormente se realizaron análisis basados en genes y conjuntos de genes y anotaciones con software para análisis bioinformático. También se estimó la heredabilidad basada en polimorfismos de nucleótido simple (SNP) mediante regresión por puntuación de desequilibrio de ligamiento, y se aplicaron análisis de aleatorización mendeliana para explorar la influencia de la carga genética promedio en la sensibilidad ambiental.

Resultados

El metanálisis de los EAGC aplicados a las diferencias fenotípicas entre gemelos monocigóticos permitió identificar un conjunto de asociaciones significativas entre variantes genéticas y sensibilidad ambiental, en diversos fenotipos psiquiátricos y del neurodesarrollo. En particular, se hallaron dos SNP con significación a nivel del genoma completo. Uno de ellos, el rs60358762, mostró una fuerte asociación con la variabilidad en los síntomas de ansiedad en adultos. El otro SNP, rs2940988, se asoció con diferencias fenotípicas en el bienestar subjetivo. Ambos resultados destacan regiones genéticas potencialmente implicadas en la modulación de la respuesta al entorno en individuos con características clínicas diversas.

En los análisis centrados en genes completos se obtuvieron dos asociaciones que superaron el umbral de significación. Por un lado, el gen PTCH1 mostró una asociación estadísticamente robusta con la variación en los síntomas depresivos. Este gen ya había sido vinculado en estudios anteriores con ciertos rasgos, como neuroticismo, ansiedad y sensibilidad emocional, lo que respalda su influencia en la vulnerabilidad psicológica ante factores ambientales. Por otro lado, el gen C15orf38 se relacionó con la variabilidad en los síntomas de ansiedad, especialmente en muestras de niños. Curiosamente, esta región genética también ha sido vinculada con el metabolismo de la insulina y con los niveles de proteínas reguladoras del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal, lo cual sugiere una posible convergencia entre rutas fisiológicas del estrés, la glucosa y la ansiedad.

Los análisis basados en conjuntos de genes revelaron asociaciones significativas entre la variación fenotípica y diversas rutas biológicas. En el caso de los rasgos autistas, se identificaron conjuntos de genes que responden a la estimulación con TGFβ1 y que participan en procesos de morfogénesis tisular y reparación, funciones que han sido relacionadas con el desarrollo del sistema nervioso central. Para el fenotipo de la depresión, se detectaron asociaciones con conjuntos génicos involucrados en la función del proteasoma, una maquinaria clave en la degradación de proteínas y en la regulación del equilibrio celular. Estos hallazgos sugieren que los mecanismos celulares de procesamiento proteico pueden influir en la sensibilidad al entorno en personas con sintomatología depresiva.

En el caso del neuroticismo, se observaron asociaciones con genes involucrados en la regulación negativa del desarrollo vascular y en estructuras nucleares específicas, como los cuerpos de Gemini, ambos potencialmente relevantes en procesos de plasticidad neuronal y respuesta al estrés. Para las experiencias psicóticas subclínicas, las diferencias entre gemelos se vincularon con genes que modulan la captación sináptica de dopamina y catecolaminas. Estas asociaciones son coherentes con la hipótesis de que la disfunción en la neurotransmisión dopaminérgica participa en la etiopatogenia de los síntomas psicóticos y su interacción con el entorno.

Las estimaciones de heredabilidad basada en SNP para las diferencias entre gemelos fueron generalmente bajas y con amplios intervalos de confianza. La mayor heredabilidad observada fue para los síntomas de TDAH en adolescentes (h² = 0.18), mientras que en niños fue menor (h² = 0.04). En adultos, los rasgos autistas presentaron una heredabilidad estimada de 0.09, y para los síntomas de depresión, se estimó una heredabilidad del orden de 0.03, tanto en niños como en adultos. Aunque estos valores no alcanzaron significación estadística, proporcionan una orientación preliminar sobre la contribución genética a la sensibilidad ambiental.

Finalmente, los análisis de aleatorización mendeliana permitieron evaluar si la carga genética media para ciertos fenotipos influye en su variabilidad fenotípica. Se encontró un efecto significativo para la depresión, dado que los individuos con mayor predisposición genética a esta condición mostraron también una mayor sensibilidad ambiental asociada al mismo fenotipo. Este efecto fue particularmente fuerte en adultos, mientras que en niños fue atenuado y no significativo. Este hallazgo sugiere que la interacción entre la predisposición genética y los factores del entorno puede intensificarse con la edad o la acumulación de experiencias adversas. No se detectaron asociaciones similares para otros fenotipos una vez aplicadas las correcciones por múltiples comparaciones.

 Discusión y conclusión

Este estudio constituye el mayor esfuerzo hasta la fecha para identificar variantes genéticas implicadas en la sensibilidad ambiental con un diseño basado en gemelos monocigóticos. Al centrarse en las diferencias fenotípicas entre individuos genéticamente idénticos, se proporciona una vía alternativa para detectar interacciones gen-ambiente y estimar la contribución genética a la variabilidad de rasgos psicológicos y psiquiátricos, con menor sensibilidad a los factores poblacionales de confusión.

Los hallazgos refuerzan la idea de que la sensibilidad ambiental tiene una base genética poligénica y que ciertos genes pueden modular la variación fenotípica, más allá de su influencia sobre los niveles promedio del rasgo. La identificación de genes vinculados con síntomas depresivos y sensibilidad al estrés, asociados con ansiedad y factores metabólicos, y de conjuntos de genes relacionados con factores de crecimiento, dopamina y el proteasoma, apuntan a mecanismos biológicos subyacentes en las diferencias individuales en la reactividad al ambiente.

La presencia de asociaciones específicas según la etapa del desarrollo (niñez, adolescencia, adultez) resalta la importancia de los factores evolutivos en la expresión de la sensibilidad ambiental. Por ejemplo, la influencia genética sobre la sensibilidad a la depresión fue más pronunciada en adultos, lo cual puede reflejar la acumulación de exposiciones ambientales a lo largo del tiempo o mecanismos epigenéticos tardíos.

Sin embargo, los autores reconocen limitaciones importantes. La potencia estadística fue insuficiente para detectar efectos pequeños en varios fenotipos y las estimaciones de heredabilidad basadas en SNP resultaron imprecisas o no significativas. Además, la muestra se limitó a personas de ascendencia europea, lo que restringe la generalización de los resultados. Otra limitación es la posible confusión entre variabilidad fenotípica real y error de medición, dado que las diferencias entre gemelos pueden reflejar tanto influencia ambiental como imprecisión en la medición de síntomas. Pese a estas limitaciones, el estudio representa un avance metodológico significativo al demostrar que el diseño de diferencias entre gemelos monocigóticos puede complementar, y, en algunos casos, superar a los enfoques poblacionales para estudiar interacciones gen-ambiente.

En conclusión, este trabajo proporciona evidencia robusta de que las diferencias en la sensibilidad ambiental entre individuos pueden rastrearse hasta variantes genéticas específicas. Además, valida un marco metodológico que podrá aplicarse en futuras investigaciones sobre trastornos mentales, personalidad y salud conductual en general. El uso de un enfoque basado en gemelos monocigóticos, junto con análisis genómicos avanzados, ofrece una herramienta poderosa para desentrañar la interacción entre genes y entorno en el comportamiento humano.