Introducción

La epilepsia es uno de los trastornos neurológicos más comunes y se estima que 1 de cada cinco pacientes con epilepsia son personas en edad fértil. Los neonatos de mujeres con epilepsia tienen un mayor riesgo de sufrir malformaciones congénitas mayores (MCM), evolución perinatal adversa y anomalías del desarrollo neurológico. El aumento del riesgo se vincula con diferencias genéticas, factores ambientales, el control de las convulsiones y la exposición intrauterina a drogas antiepilépticas (DAE). En 2009, la American Academy of Neurology (AAN) publicó la guía “Actualización de Parámetros para la Práctica: Aspectos para el Abordaje de Mujeres con Epilepsia: Atención en el Embarazo: Teratogénesis y Evolución Perinatal”. Los autores concluyeron que el ácido valproico se asocia con un mayor riesgo de MCM en los hijos de mujeres con epilepsia, en comparación con el tratamiento con carbamazepina, fenitoína y fenobarbital. Desde 2009, se han publicado nuevos estudios relacionados con el riesgo de MCM asociados con varias DAE, la asociación entre diferentes DAE y la evolución adversa perinatal o del desarrollo neurológico, y el efecto del aporte de ácido fólico. Para la presente actualización se utiliza un lenguaje neutral en cuanto al género, es decir, “personas con epilepsia en edad fértil” (PEEF). El objetivo de la actualización de las guías prácticas fue brindar orientación a los médicos para la selección de las DAE más seguras, en monoterapia o politerapia, y para el aporte de ácido fólico entre las PEEF. Se respondieron 4 preguntas clínicas específicas. Para la guía práctica se siguió el proceso sugerido por la AAN en 2017. Los artículos para la revisión sistemática se identificaron mediante búsquedas sistemáticas en Ovid MEDLINE, el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados, la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas, Ovid Embase, CINAHL, la Base de Datos de Resúmenes de Revisiones de Efectos, ClinicalTrials.gov y las bases de datos de la Food and Drug Administration de EE. UU., desde el 1° de junio de 2007 hasta el 15 de febrero de 2019.

Recomendaciones para la práctica General

Justificación para la recomendación 1

Los objetivos generales de la atención de las PEEF son optimizar los resultados de salud para los pacientes y sus descendientes. En muchos casos, la exposición a DAE en el útero puede conllevar riesgos para el feto. También existen riesgos asociados con la interrupción o el cambio de las DAE que han sido eficaces. En la toma de decisiones se debe tener en cuenta el plan de embarazo de una persona. Sin embargo, se estimó que más del 65% de los embarazos entre PEEF no son deseados, de modo que el régimen de DAE utilizada para una PEEF cuando no se planifica el embarazo, con frecuencia, es el utilizado en el momento de la concepción.

Recomendación 1- Declaraciones

Los médicos deben participar en la toma de decisiones conjunta con las PEEF, teniendo en cuenta las preferencias individuales al seleccionar las DAE y monitorear su dosificación (Nivel B).

Al tratar las PEEF, los médicos deben recomendar DAE y dosis que optimicen tanto el control de las convulsiones como los resultados fetales en caso de que se produzca un embarazo, lo antes posible antes de la concepción (Nivel B).

Justificación para la recomendación 2

Las probabilidades de mortalidad durante el embarazo son entre 5 y 12 veces mayores entre las PEEF en comparación con las personas embarazadas sin epilepsia. En un análisis del estudio EURAP que incluyó a 1956 embarazos entre 1882 participantes no se observaron asociaciones estadísticas entre las convulsiones durante el embarazo y el aborto espontáneo o la muerte fetal. Sin embargo, la única muerte fetal ocurrió poco después de un episodio de estado epiléptico convulsivo. La frecuencia de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas o de las convulsiones tónico-clónicas focales a bilaterales también puede ser un factor de riesgo para un coeficiente intelectual más bajo en niños nacidos de PEEF. 

El ácido valproico es una de las DAE más eficaces para obtener el control adecuado de las convulsiones entre personas con epilepsia generalizada idiopática. La concentración sérica de algunas DAE (en particular, lamotrigina y levetiracetam) disminuye durante el embarazo. Estas disminuciones pueden ocurrir en cualquier momento de la gestación. 

Recomendación 2- Declaraciones

Los médicos deben minimizar la aparición de convulsiones (convulsiones tónico-clónicas generalizadas y convulsiones tónico-clónicas focales a bilaterales) en las PEEF durante el embarazo para minimizar los riesgos potenciales para los padres biológicos y para el feto (Nivel A).

En las embarazadas, los profesionales deben tener precaución al intentar retirar o reemplazar una DAE eficaz para controlar las convulsiones tónico-clónicas generalizadas o focales a bilaterales, incluso cuando no sea una opción óptima con respecto al riesgo para el feto, por ejemplo, el ácido valproico (Nivel B).

Los profesionales deben controlar los niveles de DAE durante todo el embarazo, según lo indique la farmacocinética de cada DAE y la presentación clínica de la paciente (Nivel B).

Los médicos deben ajustar la dosis de DAE según criterio clínico durante el embarazo, en respuesta a la disminución de los niveles séricos de las DAE, o el empeoramiento del control de las convulsiones (Nivel B).

Los pacientes deben ser alertados acerca de la escasa información para acetazolamida, eslicarbazepina, etosuximida, lacosamida, nitrazepam, perampanel, piracetam, pregabalina, rufinamida, estiripentol, tiagabina o vigabatrina (Nivel B).

Drogas anticonvulsivas: principales malformaciones congénitas

Justificación para la recomendación 3

La prevalencia no ajustada de cualquier MCM entre los niños nacidos de personas sin epilepsia es de entre 2.4% y 2.9%. Entre las DAE con un número suficiente de exposiciones para sacar conclusiones confiables (más de 1000 exposiciones), la lamotrigina, el levetiracetam y la oxcarbazepina se asocian con la prevalencia de nacimientos no ajustada más baja de cualquier MCM en monoterapia (3.1%, 3.5% y 3.1%, respectivamente). La exposición al ácido valproico se asocia con la prevalencia más alta (9.7%) de cualquier MCM.

El ácido valproico se asocia con la mayor prevalencia de defectos del tubo neural (DTN; 1.4%) en comparación con otras DAE. El fenobarbital se asocia con la mayor prevalencia de malformaciones cardíacas al nacer (4.4%); el fenobarbital y el topiramato se asocian con la mayor prevalencia de paladar hendido (2.2% y 1.4%, respectivamente), en comparación con otras DAE. El ácido valproico se asocia con la mayor prevalencia de malformaciones urogenitales (1.2%) y renales (1.4%), respecto de otras DAE.

La detección temprana de defectos cardíacos congénitos graves, especialmente aquellos que requieren cirugía en el período posnatal temprano, mejora la morbilidad y la mortalidad en los neonatos afectados. La detección de MCM contribuye en la toma de decisiones para la interrupción temprana del embarazo y para guiar el abordaje perinatal.

Recomendación 3 - Declaraciones

Los profesionales deben informar a los pacientes con epilepsia que la prevalencia al nacer de cualquier MCM en la población general es de entre 2.4% y 2.9%, lo que proporciona un marco de comparación para su riesgo individual (Nivel A).

Se debe considerar el uso de lamotrigina, levetiracetam u oxcarbazepina en las PEEF cuando sea apropiado, según el síndrome de epilepsia, la probabilidad de lograr el control de las convulsiones y las comorbilidades, para reducir el riesgo de MCM (Nivel A).

Cuando sea clínicamente factible, se debe evitar el uso de ácido valproico para minimizar el riesgo de MCM o DTN (Nivel A).

Los médicos deben alertar acerca del mayor riesgo de cualquier MCM con ácido valproico (Nivel A).

Para reducir el riesgo de malformaciones cardíacas, se debe evitar el uso de fenobarbital siempre que sea clínicamente posible (Nivel A).

Para reducir el riesgo de fisuras orales, se debe evitar el uso de fenobarbital y topiramato, si es clínicamente factible (Nivel B).

Para reducir el riesgo de malformaciones urogenitales y renales, se debe evitar el uso de ácido valproico (Nivel B).

Los obstetras deben recomendar la detección fetal de MCM, por medio de ecografías anatómicas detalladas, en pacientes que reciben cualquier DAE durante el embarazo (Nivel B).

Los obstetras deben recomendar exámenes cardíacos del feto, en el contexto de la exposición intrauterina a fenobarbital durante el embarazo (Nivel B).

Drogas anticonvulsivas: evolución perinatal

Justificación para la recomendación 4

La prevalencia de muerte intrauterina y de prematuridad es probable que no difiera entre las DAE cuando se usan en monoterapia. En cambio, es probable que el riesgo de muerte intrauterina aumente con la exposición a múltiples DAE. La restricción del crecimiento fetal aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad perinatal. La prevalencia de neonatos pequeños para la edad gestacional (PEG) probablemente sea mayor después de la exposición al ácido valproico o al topiramato, en comparación con lamotrigina.

Recomendación 4 - Declaraciones

Se debe informar que la prevalencia de muerte intrauterina no difiere entre las diferentes DAE en monoterapia (Nivel B).

Se debe evitar el uso de ácido valproico o topiramato para reducir el riesgo de neonatos PEG, si es clínicamente factible (Nivel B).

La restricción del crecimiento fetal debe monitorizarse durante todo el embarazo, en el contexto del uso de ácido valproico o topiramato (Nivel B).

Drogas anticonvulsivas y desarrollo neurológico

Justificación para la recomendación 5

La exposición intrauterina al ácido valproico probablemente se asocie con una disminución del coeficiente intelectual a los 6 años, en comparación con gabapentina y lamotrigina en monoterapia; el ácido valproico posiblemente se asocie con una disminución en comparación con la carbamazepina, el levetiracetam y el topiramato en monoterapia; posiblemente no existan diferencias en el coeficiente intelectual con ácido valproico en comparación con fenitoína en monoterapia.

La exposición intrauterina al ácido valproico probablemente se asocie con una disminución del coeficiente intelectual verbal a los 6 años, en comparación con gabapentina, lamotrigina, levetiracetam y fenitoína en monoterapia, y posiblemente se asocie con una disminución respecto de carbamazepina y topiramato, en monoterapia.

La exposición intrauterina al ácido valproico posiblemente se asocie con una disminución del coeficiente intelectual no verbal a los 6 años, en comparación con carbamazepina y fenitoína en monoterapia, pero posiblemente no haya diferencias en comparación con gabapentina, lamotrigina, levetiracetam y topiramato, en monoterapia.

La exposición intrauterina al ácido valproico durante todo el embarazo posiblemente se asocie con un mayor riesgo de trastornos en el espectro autista (TEA) y con rasgos autistas, en comparación con otras DAE (carbamazepina, clonazepam, lamotrigina y levetiracetam) utilizadas en monoterapia.

Recomendación 5 - Declaraciones

Para reducir el riesgo de trastornos del desarrollo neurológico, incluidos los TEA y el coeficiente intelectual más bajo, se debe evitar el uso de ácido valproico, cuando es clínicamente factible (Nivel A).

La exposición intrauterina al ácido valproico probablemente o posiblemente se asocie con una disminución en el coeficiente intelectual global, verbal y no verbal, en comparación con otras DAE (Nivel A).

La exposición intrauterina al ácido valproico posiblemente se asocie con un mayor riesgo de TEA en comparación con otras DAE (carbamazepina, clonazepam, levetiracetam y lamotrigina; Nivel A).

Se deben utilizar pruebas apropiadas para la edad para la detección de trastornos del desarrollo en niños expuestos a cualquier DAE durante la vida intrauterina (Nivel B).

Ácido fólico

Justificación para la recomendación 6

Se desconocen la dosis y el momento óptimos para la administración de ácido fólico en PEEF. Aunque la exposición al ácido valproico en el útero se asocia con la mayor prevalencia de DTN, la vía causal teratogénica no se produce exclusivamente a través de la alteración del metabolismo del ácido fólico. La suplementación con ácido fólico antes de la concepción posiblemente esté asociada con mejor desarrollo neurológico entre los niños nacidos de PEEF.

Recomendación 6 - Declaraciones

Se deben prescribir al menos 0.4 mg de ácido fólico diariamente antes de la concepción y durante el embarazo con exposición a cualquier DAE para disminuir el riesgo de DTN en la descendencia (Nivel B).

Se deben prescribir al menos 0.4 mg de ácido fólico diariamente antes de la concepción y durante el embarazo para mejorar el desarrollo neurológico (Nivel A).