Introducción

La función cognitiva normal en presencia de niveles anormales de biomarcadores en líquido cefalorraquídeo (LCR) es el hallazgo patognomónico de la enfermedad de Alzheimer (EA) preclínica. En algunas personas, esta etapa progresa a deterioro cognitivo leve (DCL) y demencia. Las anormalidades neuropatológicas y los cambios en los niveles de los biomarcadores pueden detectarse entre 15 y 20 años antes de que aparezcan las manifestaciones clínicas típicas de la EA. Las modificaciones en los niveles de biomarcadores en LCR, como amiloide-beta (Aβ), tau total, tau 181 fosforilada y cadenas livianas de neurofilamentos (neurofilament light chain [NfL]) son indicadores de la EA preclínica; las anormalidades ocurren de manera secuencial y no simultánea. Los estudios previos en los cuales se analizó la aparición secuencial de cambios en los biomarcadores en LCR se realizaron con pacientes con EA autosómica dominante, una forma que solo se observa en una minoría de pacientes con EA. Además, en esos trabajos solo se analizaron los biomarcadores en el transcurso de un determinado número de años, antes de la aparición de los síntomas de EA, de modo que los hallazgos podrían no ser iguales a los de los pacientes con EA esporádica, en quienes no puede anticiparse el curso clínico. La mayoría de los estudios realizados con pacientes con EA esporádica fueron de diseño transversal y, por lo tanto, es posible que no hayan reflejado las alteraciones de los biomarcadores que ocurren durante el período previo a la EA clínica, es decir en sujetos con estado cognitivo aún normal. Los estudios longitudinales, como la Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, permitieron avanzar considerablemente en este sentido, ya que analizaron cómo aparecen los cambios en los biomarcadores. Sin embargo, los resultados de estos ensayos también son difíciles de interpretar y podrían no ser aplicables a pacientes de EA de cualquier etnia; de hecho, los sujetos asiáticos estuvieron poco representados. El seguimiento breve, por su parte, no refleja la trayectoria en décadas de la EA. En este escenario, el objetivo de esta investigación fue analizar una cohorte de participantes de uno de los estudios anidados del China Cognition and Aging Study (COAST) para estimar la trayectoria de los cambios en diversos biomarcadores en LCR, en pacientes que finalmente presentaron EA, respecto de sujetos en quienes no se diagnosticó EA.

Pacientes y métodos

El estudio COAST fue un ensayo nacional prospectivo con múltiples subgrupos de pacientes evaluados por diferentes motivos, con el objetivo final de establecer una amplia base de datos de casos de demencia en la China. En el presente estudio multicéntrico anidado de casos y controles se refieren los hallazgos de uno de los trabajos de esa investigación a gran escala. Se tuvieron en cuenta los datos epidemiológicos, los hallazgos en los estudios por imágenes y las características genéticas (polimorfismos) asociados con deterioro cognitivo en pacientes de la China, con representación de las tres regiones geográficas principales del país. Entre enero y junio de 2000 se reclutaron sujetos de entre 45 y 65 años sin deterioro cognitivo, según los puntajes de la Clinical Dementia Rating (CDR). Los participantes debían tener un puntaje de isquemia de Hachinski que sugiriera mayor probabilidad de progresar a EA que a demencia vascular y para quienes se dispuso de datos bioquímico y de imágenes. La evolución se conoció a partir de las historias clínicas (resultados de las muestras de LCR, de las pruebas neuropsicológicas y de los estudios por imágenes realizados cada 2 a 3 años, en 2003, 2006, 2009, 2012, 2015, 2018 y 2020), con un seguimiento máximo de 20 años. En el estudio COAST se incluyeron 52 388 participantes en 2000, 32 061 de los cuales fueron reclutados para la presente investigación; 1789 se consideraron para los análisis finales. Durante el seguimiento se estableció el diagnóstico de EA en 695 pacientes, mientras que 1094 permanecieron con estado cognitivo normal. Mediante análisis con puntaje de propensión, con ajuste por edad, sexo y nivel educativo, se analizaron 648 (93.2%) pacientes con EA y un número igual de sujetos sin deterioro cognitivo. El estado cognitivo normal se determinó en presencia de 27 puntos o más en el Mini–Mental State Examination (MMSE) y 12 puntos o más en el Logical Memory Test (LMT); también se utilizó el CDR–Sum of Boxes (CDR-SB; 0 punto). Los puntajes se interpretaron según los criterios de la National Institute on Aging–Alzheimer’s Association. El diagnóstico de DCL se basó en los criterios de Petersen. Los biomarcadores analizados fueron Aβ, tau 181 y NfL. Mediante resonancia magnética se determinó el volumen cerebral total y del hipocampo. En los análisis se realizó ajuste por edad, sexo, nivel educativo y estado APOE; se compararon las trayectorias temporales de las concentraciones de marcadores bioquímicos en LCR, las pruebas cognitivas y las imágenes en los dos grupos.

Resultados

En condiciones basales, los niveles de los biomarcadores en LCR, los puntajes cognitivos y los volúmenes del hipocampo fueron similares en ambos grupos. Los pacientes en quienes posteriormente se estableció el diagnóstico de EA fueron, con mayor probabilidad que los controles, portadores del alelo APOE ε4 (37.2% y 20.4%, respectivamente). La mediana del seguimiento fue de 19.9 años (rango intercuartílico: 19.5 a 20.2).

Cambios en los niveles de los biomarcadores

En comparación con los niveles de Aβ₄₂ en LCR en los controles, la concentración en pacientes con EA difirió aproximadamente unos 18 años antes del diagnóstico de demencia; en ese momento, la diferencia en los valores promedio fue de -59.13 pg/ml (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -108.08 a -10.18). Apareció una diferencia en el cociente Aβ₄₂/Aβ₄₀ en LCR entre los dos grupos alrededor de 14 años antes del diagnóstico de EA (diferencia en los valores promedio de -0.01 pg/ml; IC 95%: -0.02 a -0.001). Las diferencias entre los grupos en los niveles de tau 181 fosforilada y tau total ocurrió alrededor de 11 y 10 años antes del diagnóstico, respectivamente, con diferencia promedio de 7.10 pg/ml (IC 95%: 1.10 a 13.10) y 87.10 pg/ml (IC 95%: 45.10 a 129.10), respectivamente. La inspección visual de las curvas de concentración de cada biomarcador en LCR reveló que las diferencias siguieron ampliándose en el transcurso del tiempo. Se encontró una diferencia entre los grupos en la concentración de NfL en LCR 9 años antes del diagnóstico de EA; los niveles en los pacientes con EA comenzaron a apartarse de los niveles de los sujetos con función cognitiva normal en ese momento, con diferencia promedio al final de 228.29 pg/ml (IC 95%: 122.42 a 334.16).

Volumen del hipocampo

El volumen bilateral combinado disminuyó con la edad en los dos grupos. Sin embargo, la disminución comenzó a diferir entre los grupos a los 8 años antes del diagnóstico, momento en el cual se observó una diferencia promedio de -358.94 mm³ (IC 95%: -613.20 a -104.69) en los pacientes con EA, en comparación con el grupo de sujetos sin compromiso cognitivo.

Escalas cognitivas

Los pacientes con EA difirieron de los controles en los puntajes del CDR-SB alrededor de 6 años antes del diagnóstico. En los análisis en los cuales se consideraron los participantes con datos basales y en el momento del diagnóstico únicamente (80 pacientes con EA y 15 controles), los resultados fueron esencialmente los mismos. Se colocó la trayectoria de cada biomarcador en una escala de -1 a 1 mediante el uso de valores ajustados estandarizados, con la finalidad de crear trayectorias superpuestas. La inspección visual del gráfico reveló un aumento inicial seguido de una disminución en el índice de cambio de los biomarcadores en LCR en los pacientes con EA; en cambio, en el grupo control, las trayectorias fueron más aplanadas. En pacientes individuales con EA, la progresión de la concentración de Aβ₄₂, el cociente Aβ₄₂/ Aβ₄₀, la concentración de tau total y la concentración de tau 181 fosforilada, en relación con la declinación cognitiva, se aceleró inicialmente, y en la inspección visual alcanzó el punto máximo en coincidencia con un puntaje en el MMSE de alrededor de 25 y una puntuación en el LMT cercana a 11. Si bien la declinación de los puntajes cognitivos persistió con posterioridad, el índice de cambio fue más lento. El índice de cambio para la concentración de tau total aumentó hasta alcanzar puntajes del MMSE y del LMT de 27.26 y 12.56, respectivamente, con enlentecimiento posterior. El índice anual de cambio de la concentración de tau 181 fosforilada fue máximo, en coincidencia con un puntaje en el MMSE y en el LMT de 27.19 y 12.69, en ese orden.

Conclusión

Los cambios en los biomarcadores en LCR que ocurren en el período que transcurre entre la cognición normal y el diagnóstico de la EA esporádica, no han sido investigados exhaustivamente en estudios longitudinales. En el presente estudio longitudinal de las trayectorias de dichos cambios, con una mediana de seguimiento de alrededor de 20 años, se muestran los momentos antes del diagnóstico en los que se encuentran diferencias de los biomarcadores en pacientes con EA, respecto de un grupo equivalente de participantes que permanecieron cognitivamente normales, y se muestra el orden temporal en el que los biomarcadores se tornaron anormales. Los biomarcadores en LCR y los hallazgos en los estudios por imágenes en el grupo de EA divergieron de los del grupo cognitivamente normal en el siguiente número estimado de años antes del diagnóstico: Aβ₄₂, 18 años; relación Aβ₄₂/Aβ₄₀, 14 años; tau fosforilada 181, 11 años; tau total, 10 años; NfL, 9 años; volumen del hipocampo, 8 años, y deterioro cognitivo, 6 años. En la medida en que el deterioro cognitivo avanzó, los cambios en los niveles de biomarcadores del LCR en el grupo de EA inicialmente se aceleraron y luego se desaceleraron.