Introducción

Más del 90% de las mujeres con cáncer de mama presentan enfermedad localizada (estadios I a III); estas pacientes tienen un pronóstico cada vez más favorable debido al diagnóstico precoz, los tratamientos locorregionales adecuados y las mejoras en las terapias sistémicas adyuvantes. En consecuencia, hay un número cada vez mayor de pacientes que sobreviven a largo plazo; no obstante, estas mujeres tienen mayor riesgo de osteoporosis y de fracturas por fragilidad, especialmente en relación con los efectos adversos de los tratamientos contra el cáncer, como los inhibidores de la aromatasa y la supresión ovárica.

Los bisfosfonatos (BP) son fármacos antirresortivos que alteran la función de los osteoclastos, inhiben la resorción ósea y reducen el riesgo de fracturas; se los considera tratamientos de primera línea para la osteoporosis. En el cáncer de mama, los BP se incluyen con frecuencia en el programa de tratamiento adyuvante para mujeres posmenopáusicas para reducir el riesgo de recurrencia de la enfermedad y proteger contra la pérdida ósea inducida por el tratamiento del cáncer. Si bien los BP no han sido aprobados como agentes modificadores de la enfermedad en el entorno adyuvante, las directrices de Europa y los Estados Unidos recomiendan su uso para este propósito en mujeres posmenopáusicas con riesgo intermedio a alto de recurrencia, mientras que, en mujeres con bajo riesgo de recurrencia, los BP también son la opción de primera línea para la prevención de fracturas en aquellas con mayor riesgo de fractura. El Adjuvant Zoledronic Acid to Reduce Recurrence (AZURE) fue un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, controlado, de fase III, abierto, multinacional y multicéntrico en el cual se evaluó la eficacia del zoledronato adyuvante para mejorar la evolución clínica de pacientes con cáncer de mama en estadio II/III. En dicho estudio, 5 años de terapia adyuvante con zoledronato mejoraron la supervivencia libre de enfermedad y redujeron la mortalidad por cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas; la morbilidad esquelética se redujo.

Después de completar los 5 años de tratamiento del AZURE, las pacientes permanecieron en seguimiento hasta 10 años después del diagnóstico de cáncer de mama. El presente estudio de seguimiento posterior al tratamiento, denominado Bone Health in breast cancer survivors Following Adjuvant Bisphosphonate therapy (BoHFAB) brinda una excelente oportunidad para evaluar los efectos a largo plazo de los BP como terapia adyuvante sobre el metabolismo óseo y la densidad mineral ósea (DMO). En este estudio se refieren los resultados para pacientes del ensayo AZURE que participaron en un subestudio detallado de salud ósea durante los años 6 a 10 de investigación.

Pacientes y métodos

El estudio BoHFAB reclutó a 224 mujeres en 20 centros de estudio en el Reino Unido que habían completado la fase de tratamiento de 5 años del ensayo AZURE, una investigación internacional, multicéntrica y abierta de fase III, en el cual las participantes fueron asignadas al azar para recibir zoledronato, además de los tratamientos sistémicos locorregionales y adyuvantes estándar según la práctica institucional (grupo de zoledronato), o a ningún BP adyuvante (grupo control). El zoledronato se administró en dosis de 4 mg por infusión intravenosa cada 3 a 4 semanas (6 dosis), luego cada 3 meses (8 dosis) y luego cada 6 meses (5 dosis) para completar un programa de tratamiento de 5 años y un máximo de 19 tratamientos, con una dosis acumulada de zoledronato de 76 mg. El estudio BoHFAB fue diseñado durante los primeros 2 años posteriores al inicio del estudio AZURE. Los objetivos del BoHFAB fueron determinar la magnitud y la duración de los efectos del programa intensivo de terapia con zoledronato durante 5 años, utilizado en el estudio AZURE, sobre la DMO y los marcadores de recambio óseo (MRO), en comparación con los hallazgos en el grupo control. Se evaluaron mujeres con cáncer de mama en estadio II-III que habían participado en el ensayo AZURE y habían completado la “fase de tratamiento” inicial de 5 años del estudio en el transcurso de los 3 meses previos. En el contexto del BoHFAB se tuvieron en cuenta los antecedentes clínicos, la medicación concomitante, los antecedentes de fracturas sintomáticas ocurridas durante el estudio y la recurrencia de la enfermedad, el cuestionario de salud esquelética y el FRAX, los niveles de MRO y la DMO por área (DMOa) en columna lumbar y fémur proximal. La DMO (en g/cm²) se determinó en columna lumbar (L1-L4) y fémur proximal (cadera total y cuello femoral) mediante densitometría. Se aplicaron diversos abordajes para la estandarización de los valores de DMOa en cuello femoral, cadera total y columna lumbar; estos valores se expresaron como DMO estandarizada (DMOe) en mg/cm². Para evaluar la resorción ósea se midieron los niveles urinarios de telopéptido-C de colágeno tipo I (α-CTX y β-CTX); la formación ósea se conoció por medio de la determinación de los niveles séricos de N-propéptido de procolágeno intacto (P1NP), en tanto que la actividad de los osteoclastos se estableció con la concentración de fosfatasa ácida 5b resistente al tartrato sérico (TRAP5b). El criterio principal de valoración del estudio BoHFAB fue la diferencia en el cambio porcentual medio en la DMOe de columna lumbar a los 24 meses de completada la fase de tratamiento del AZURE entre las pacientes asignadas al azar a zoledronato y las del grupo control. Se representaron gráficamente los cambios porcentuales medios en la DMOe y de los MRO a lo largo del tiempo en cada uno de los grupos. Las diferencias entre los grupos en diferentes momentos se analizaron con pruebas de la t.

Resultados

Se reclutaron 224 mujeres de 20 sitios de estudio AZURE en todo el Reino Unido, que completaron la visita inicial del BoHFaB (120 en el grupo de zoledronato y 104 en el grupo control). Las características iniciales fueron similares en ambos grupos. La edad promedio fue de 57.9 años en el grupo de zoledronato y de 55.9 años en el grupo control; había una proporción ligeramente mayor de pacientes en el grupo de zoledronato que tenían > 5 años de posmenopausia. Solo 37 de 224 (16.5%) de las participantes del BoHFAB continuaban el tratamiento endocrino después del quinto año del estudio AZURE (25 en el grupo de zoledronato y 12 en el grupo de control), de manera que no fue posible realizar análisis por este subgrupo. El uso abierto de BP durante los 5 años de duración del estudio BoHFAB fue más frecuente en el grupo control que en el grupo de zoledronato. Durante una mediana de seguimiento de 84.2 meses, 244 de 3359 pacientes presentaron ≥ 1 fractura durante el estudio AZURE (104 mujeres [6.2%] tuvieron 120 fracturas en el grupo de zoledronato y 140 [8.3%]) informaron 171 fracturas en el grupo control). Durante el estudio BoHFAB, 224 participantes tuvieron 14 fracturas sintomáticas (5 en el grupo de zoledronato y 9 en el grupo control). Este pequeño número de fracturas se distribuyó uniformemente durante el período de observación de 5 años del BoHFAB. La DMOe promedio, los puntajes T y los puntajes Z al ingresar al estudio fueron más altos en las pacientes tratadas con zoledronato respecto de las del grupo control. También se observaron diferencias significativas en la DMOe inicial en cadera total (diferencia absoluta del 10%) y cuello femoral (diferencia absoluta del 8%) entre los dos grupos. Al inicio del estudio, una proporción ligeramente mayor de pacientes en el grupo control (n = 50 [22.3%]) fueron clasificadas como osteopénicas u osteoporóticas (n = 10 [4.5%]), en comparación con el grupo de zoledronato (n = 24 [10.7%] y n = 4 [1.8%], respectivamente), según los criterios de la Organización Mundial de la Salud y los datos del estudio NHANES III. Las diferencias iniciales en la DMOe persistieron en todos los sitios esqueléticos evaluados y durante todo el período de seguimiento de 5 años. Hubo muy pocos cambios en la DMOe promedio en el grupo de zoledronato durante el período de seguimiento de 5 años. Como resultado, las puntuaciones medias T y Z para las pacientes del grupo de zoledronato se mantuvieron significativamente más altas que las del grupo control durante los 60 meses del estudio. En las mujeres que completaron el tratamiento con zoledronato, al ingreso al estudio de seguimiento, los MRO estuvieron suprimidos y fueron significativamente más bajos que los valores correspondientes en el grupo control (α-CTX, p < 0.00001; β-CTX, p < 0.00001; PINP, p < 0.00001, y TRACP5b, p = 0.0001). Se observó cierta compensación de la inhibición del recambio óseo durante los primeros 12 meses después de completado el tratamiento con zoledronato. A lo largo de los 60 meses de seguimiento, todos los MRO permanecieron suprimidos a un nivel relativamente constante en el grupo de zoledronato, con valores significativamente más bajos que los registrados en el grupo control.

Conclusión

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio precoz con riesgo intermedio a alto de recurrencia de la enfermedad se recomienda la terapia adyuvante con BP. Sin embargo, la magnitud y la duración de los efectos del tratamiento sobre la DMO y los MRO no se conocen con precisión. En la presente investigación se analizaron los efectos del tratamiento adyuvante con ácido zoledrónico en un subgrupo de pacientes que completaron el estudio AZURE. Se confirmó que la DMO promedio, y las puntuaciones T y Z al ingreso del subestudio fueron más altas en el grupo de tratamiento activo, respecto del grupo control. Las diferencias iniciales en la DMO se mantuvieron en todas las localizaciones esqueléticas durante el período de seguimiento de 5 años. Asimismo, en las pacientes que completaron el tratamiento con zoledronato, los niveles de los MRO fueron significativamente más bajos que los del grupo control.

En conclusión, además de los beneficios conocidos antitumorales del ácido zoledrónico como terapia adyuvante en el cáncer de mama, este tipo de tratamiento podría asociarse con efectos favorables sostenidos sobre la DMO y los MRO. Los hallazgos confirman la vida media prolongada del zoledronato en el hueso y el impacto favorable a largo plazo del tratamiento sobre la función de las células óseas.