Introducción

La diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) y las dislipidemias aumentan considerablemente el riesgo de enfermedad cardiovascular (enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular y enfermedad arterial periférica) y de mortalidad, y se asocian con consecuencias desfavorables sobre la calidad de vida. Por estos motivos, en pacientes con estas características se recomienda el control estricto del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) aterogénico y la terapia con estatinas. Las guías recientes para el tratamiento de la dislipidemia hacen hincapié en el control estricto del LDLc, en pacientes con diabetes. Para los sujetos con niveles altos de LDLc se recomienda el uso de estatinas de intensidad moderada, mientras que para aquellos con riesgo estimado de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) a 10 años de más del 7.5% se recomienda el uso de estatinas más potentes. Las guías de 2018 de la American Heart Association/American College of Cardiology consideran como pacientes de alto riesgo de ECVA a aquellos con riesgo estimado de ECVA a 10 años de más del 20%. Sin embargo, persisten las preocupaciones acerca del uso de estatinas de alta intensidad, especialmente en pacientes asiáticos. De hecho, si bien la eficacia hipolipemiante es más pronunciada en los sujetos asiáticos que en los caucásicos, los efectos secundarios o eventos adversos también parecen más frecuentes en los primeros. La terapia combinada con ezetimibe y estatinas se asocia con reducciones clínicamente significativas de los niveles de LDLc y con mejor tolerabilidad, en comparación con el uso de estatinas en dosis altas. En un estudio a largo plazo, el uso de estatinas de intensidad moderada con ezetimibe no fue menos eficaz que la terapia con estatinas en dosis altas, en términos de los eventos cardiovasculares graves (MACE, por su sigla en inglés) y en la reducción del LDLc, en pacientes coreanos con ECVA. Sin embargo, solo se dispone de unos pocos estudios de comparación de la eficacia de las estatinas de intensidad moderada más ezetimibe, respecto de la terapia con estatinas en dosis altas, en pacientes con DBT2 y riesgo de ECVA. Por lo tanto, el objetivo de esta investigación clínica fue definir si la combinación de estatinas de intensidad moderada con ezetimibe es una alternativa adecuada a la terapia con estatinas de alta intensidad. Específicamente, se analizaron la eficacia y la seguridad de la terapia combinada con rosuvastatina y ezetimibe 10/10 mg, en comparación con la monoterapia de rosuvastatina 20 mg, en pacientes con DBT2 con riesgo de ECVA alto (≥ 7.5%).

Pacientes y métodos

Se consideraron sujetos de entre 40 y 75 años con DBT2, riesgo estimado de ECVA a 10 años ≥ 7.5%, índice de masa corporal (IMC) inferior a 35 kg/m² y niveles de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) de entre 6% y 10%. El estudio tuvo un diseño de fase IV, multicéntrico, abierto, aleatorizado y paralelo, y se llevó a cabo en la República de Corea durante 24 semanas. Se inscribieron un total de 106 sujetos desde el 7 de marzo de 2018 hasta el 14 de febrero de 2022; después de un período de selección de 2 semanas, los individuos elegibles fueron asignados de manera aleatoria (1:1) a tratamiento con 20 mg de rosuvastatina oral (R20) o con 10 mg de rosuvastatina más 10 mg de ezetimibe (R10/E) una vez por día. En la asignación a los grupos se tuvieron en cuenta los niveles séricos de HbA_1c (menos del 9% o más del 9%). El criterio principal de valoración fue comprobar que la tasa de cambio de LDLc luego de 24 semanas de tratamiento con R10/E no fuese inferior a la registrada en el grupo de R20. El principal criterio secundario de valoración fue la proporción de sujetos que alcanzaron el objetivo integral de lípidos, sin abandonos debido a eventos adversos (LDLc < 70 mg/dl, colesterol no unido a lipoproteínas de alta densidad [colesterol no HDL] < 100 mg/dl y apolipoproteína B [apoB] < 80 mg/dl). También se analizaron los cambios en los perfiles de lípidos y en la HbA_1c en el modelo de la homeostasis para la resistencia a la insulina (HOMA-RI) y en el modelo de homeostasis para la función de las células β (HOMA-β) en la semana 24. Los criterios de valoración de seguridad incluyeron los eventos adversos. La diferencia entre los grupos en el cambio porcentual (%) en el LDLc (desde el inicio hasta la semana 24) se evaluó mediante análisis de covarianza (ANCOVA), con el valor inicial de LDLc y el nivel de HbA_1c como covariables; se refiere la media de cambio de los cuadrados mínimos (CM) para cada grupo de tratamiento, así como la diferencia de la media de los cuadrados mínimos (DCM) entre los grupos, con intervalo de confianza (IC) del 95%. Los resultados de seguridad se compararon con prueba de chi alcuadrado o de Fisher.

Resultados

De 106 sujetos, 94 (88.6%) completaron las 24 semanas del estudio y 12 (11.3%) lo abandonaron de manera prematura (tres en el grupo de R20 y 9 en el grupo de R10/E). Las características demográficas y clínicas iniciales fueron similares entre dos grupos. La edad promedio de los sujetos fue de 61 años; los porcentajes de hombres fueron del 72.55% en el grupo de R20 y de 58.33% en el grupo de R10/E. El IMC promedio fue de 25 kg/m², en tanto que la duración media de la diabetes fue de 102.66 meses en el grupo de R20 y de 117.01 meses en el grupo de R10/E. La concentración promedio de HbA_1c fue de 7.39%, en tanto que los niveles promedio de LDLc fueron de 114.34 mg/dl en el grupo de R20 y de 121.04 mg/dl en el grupo de R10/E.

Criterios principales de valoración

Con respecto a los criterios principales de valoración, el tratamiento con R10/E y con R20 redujo significativamente los niveles de LDLc, desde el inicio hasta la semana 24, en el análisis por protocolo (-63.90% respecto de -55.44% desde el inicio, p < 0.0001; respectivamente). Además, el tratamiento combinado fue superior a la monoterapia de alta intensidad en el cambio de LDLc (%) desde el inicio (DCM: -8.47; IC 95%: -16.44 a -0.49; p = 0.0378). En el análisis del conjunto completo (full analysis set [FAS]), en ambos grupos se comprobó una reducción significativa del LDLc en la semana 24 (-50.11 frente a -45.58, en el grupo de R10/E respecto del grupo de R20, p < 0.0001); sin embargo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre dos grupos (DCM: -4.52; IC 95%: -12.91 a -3.86; p = 0.2868).

Criterios secundarios de valoración

Para los criterios secundarios de valoración se observó mayor proporción de pacientes con los niveles deseados de las fracciones de lípidos en el grupo de combinación respecto del grupo de monoterapia, en la semana 24 (85.36% para la terapia combinada y 62.22% para la monoterapia con R20, p = 0.015).

La reducción media del LDLc calculada para en la población por protocolo en la semana 24 fue de -72.92 en el grupo de R20 y de -82.78 en el grupo de R10/E, una diferencia significativa (IC 95%: -19.59 a -0.13; p = 0.0472). No obstante, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos en el FAS. Otros parámetros lipídicos, incluidos los triglicéridos, el colesterol no HDL y la apoB, disminuyeron en cada grupo después de 24 semanas de tratamiento, pero no se observaron diferencias significativas entre los grupos en el análisis de la población por protocolo o el FAS.

En el grupo de R10/E se comprobó mayor aumento del HOMA-β en comparación con la monoterapia con R20. El cambio medio en el grupo de R10/E fue de 11.51, significativamente mayor que el registrado en el grupo de R20, de -5.63 (DCM: 17.13; IC 95%: 2.95 a 31.31; p = 0.0185); en cambio, no se observaron diferencias significativas en los valores del HOMA-RI y otros índices metabólicos entre los dos grupos de tratamiento.

Resultados de seguridad

Durante los períodos de prueba, se informaron varios eventos adversos en ambos grupos. La mayoría de los eventos adversos fueron de leves a moderados en ambos grupos. Se notificaron un total de 4 reacciones adversas, 1 (1.92 %) en el grupo de R20 y 3 (6.12 %) en el grupo de R10/E. Dos participantes interrumpieron el ensayo debido a estos eventos en el grupo de R10/E; sin embargo, ambos eventos se informaron como casos leves. En general, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos en cuanto a la seguridad.

Conclusión

En conclusión, en pacientes con DBT2 y riesgo alto de ECVA, la combinación de rosuvastatina de intensidad moderada y ezetimibe no es inferior, e incluso es superior, a la monoterapia con dosis altas del fármaco, en términos de la mejora de la dislipidemia; la terapia combinada se asocia con beneficios adicionales, en comparación con la monoterapia de rosuvastatina de alta intensidad.