Introducción

La prevalencia estimada del trastorno depresivo mayor (TDM), la enfermedad psiquiátrica más frecuente, es de alrededor de 16.2% en el transcurso de la vida, y de 6.6% a los 12 meses, en países industrializados. El TDM se caracteriza por la presencia de 1 o más episodios de depresión mayor, con estado de ánimo deprimido, pérdida de interés y de placer, trastornos del sueño o del apetito, pérdida de la energía, sentimientos de culpa y baja autoestima. Los trastornos del estado de ánimo, a menudo, se asocian con compromiso del funcionamiento cognitivo; diversos estudios neuropsicológicos indicaron que los pacientes con TDM tienen, con frecuencia, disfunción en ciertos dominios cognitivos. La vortioxetina es un antidepresivo aprobado para el tratamiento del TDM en adultos; el fármaco ejerce dos mecanismos de acción: inhibición de la recaptación de serotonina (5-HT) y actividad directa sobre los receptores de 5-HT. Los estudios con animales revelaron que la vortioxetina modula la neurotransmisión serotoninérgica, noradrenérgica, dopaminérgica, colinérgica, mediada por histamina y mediada por glutamato. Asimismo, la vortioxetina ejercería efectos beneficiosos sobre la función cognitiva. El objetivo del presente estudio multicéntrico, a doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y con referente activo fue comparar los efectos de la vortioxetina, respecto de placebo, sobre la función cognitiva en adultos con TDM agudo recurrente.

Pacientes y métodos

En el estudio, los participantes con TDM y disfunción cognitiva fueron asignados al azar para recibir 8 semanas de tratamiento con dosis flexibles de vortioxetina (10 o 20 mg una vez al día) o placebo. Se incluyó el uso de duloxetina 60 mg una vez al día como brazo activo de referencia para demostrar la sensibilidad del ensayo a los resultados de los antidepresivos tradicionales. El estudio se llevó a cabo en 80 centros psiquiátricos de los Estados Unidos y Europa. Los pacientes tenían entre 18 y 65 años y cumplían los criterios para el diagnóstico de TDM según el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR). Debían presentar un episodio agudo de depresión, de 3 meses de duración como mínimo, en el contexto del TDM recurrente. Los pacientes debían presentar depresión moderada a grave, es decir, una puntuación total ≥ 26 en la Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) al inicio del estudio. Todos los sujetos fueron evaluados al inicio con el Digit Symbol Substitution Test (prueba de rendimiento DSST) y debían presentar una puntuación inicial < 70. Los participantes fueron asignados aleatoriamente (1:1:1) a uno de los tres brazos de tratamiento: vortioxetina, duloxetina o placebo. Los sujetos asignados a vortioxetina recibieron 10 mg/día en los días 1 a 7 del período de tratamiento a doble ciego, con la opción de aumentar a 20 mg/día al final de la semana 1 según el criterio del investigador. Durante las 7 semanas restantes, la dosis de vortioxetina fue flexible, de 10 o 20 mg/día, según el criterio del profesional. Los sujetos asignados al grupo de referencia recibieron 60 mg diarios de duloxetina durante el período de tratamiento a doble ciego de 8 semanas y 30 mg por día de duloxetina durante el período de reducción gradual de 1 semana. Entre otras variables, se tuvieron en cuenta las puntuaciones del Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI), los antecedentes clínicos y psiquiátricos, y las tendencias suicidas, valoradas con la Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). La eficacia se evaluó con una batería de pruebas objetivas de función cognitiva. Los criterios de eficacia fueron el cambio desde el inicio hasta la semana 8 entre vortioxetina y placebo en la puntuación de rendimiento DSST, el cambio desde el inicio hasta la semana 8 entre vortioxetina y placebo en la subpuntuación de atención y concentración, y de planificación y organización del Perceived Deficits Questionnaire (PDQ) y las puntuaciones del Clinical Global Impressions- Improvement (CGI-I) en la semana 8. La eficacia se evaluó con análisis de covarianza (ANCOVA) en los casos observados (CO) para el cambio desde el inicio hasta la semana 8 en el DSST, como criterio principal de valoración. El puntaje del PDQ y del CGI se analizaron en una secuencia jerárquica preespecificada como principales criterios secundarios de valoración, con modelos mixtos para mediciones repetidas (MMMR). En todas las visitas se evaluaron la seguridad y la tolerabilidad de los tratamientos.

Resultados

Se evaluaron 602 sujetos con TDM y disfunción cognitiva en 80 centros psiquiátricos de Bulgaria, Finlandia, Alemania, Polonia, Rusia, Ucrania y los Estados Unidos. La puntuación promedio de rendimiento en el DSST inicial en la población total del estudio fue de 43.1, con un número limitado de estudiantes de alto rendimiento con puntuaciones de iniciales cerca del límite superior de 70, con lo cual se minimizó el efecto techo. La proporción de sujetos en el grupo de vortioxetina que completaron el período de tratamiento de 8 semanas (84.8%) fue similar a la del grupo placebo (84.5%) y a la del grupo de duloxetina (83.8%). La dosis promedio de vortioxetina durante el estudio fue de 16 mg; la dosis de duloxetina se fijó en 60 mg durante todo el ensayo.

Criterios de valoración

Según el análisis ANCOVA, el cambio desde el inicio hasta la semana 8 en la puntuación de rendimiento DSST fue de 4.60 para la vortioxetina, de 4.06 para la duloxetina y de 2.85 para el placebo. La diferencia con el placebo fue significativa para la vortioxetina (Δ +1.75; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.28 a 3.21; p = 0.019; ANCOVA, CO), con un tamaño del efecto estandarizado de 0.254. La diferencia con el placebo no fue significativa para el grupo de duloxetina (Δ +1.21, IC del 95%: -0.23 a 2.65; p = 0.099), con un tamaño del efecto estandarizado de 0.176.

Tanto la vortioxetina como la duloxetina se asociaron con una mejora estadísticamente significativa en los puntajes de las subescalas de atención y concentración, y de planificación y organización del PDQ, una medición subjetiva de la función cognitiva referida por el paciente. Se observaron diferencias con el placebo en la semana 8 (vortioxetina, Δ -2.6, IC 95%: -4.1 a -1.0; p = 0.001; duloxetina, Δ -3.0, IC 95%: -4.5 a -1.5; p < 0.001; MMMR). La vortioxetina se asoció con mejoras estadísticamente significativas en la gravedad de la enfermedad, en comparación con el placebo, ya que disminuyó la puntuación del CGI-I en la semana 8 (Δ -0.29; IC 95%: -0.53 a -0.05; p < 0.05). El tratamiento con duloxetina también se asoció con una mejora estadísticamente significativa en el CGI-I en comparación con el placebo en la semana 8 (Δ -0.40, IC 95%: -0.64 a -0.17; p < 0.001).

Evaluaciones adicionales de las funciones cognitivas

El puntaje del Trail Making Test B Total Time (Δ -9.67; IC 95%: -15.38 a -3.96; p < 0.001; ANCOVA, CO) mejoró significativamente con vortioxetina en comparación con placebo. Ninguno de los otros criterios secundarios de valoración tuvo una mejoría significativa con la vortioxetina. No se encontró ningún beneficio significativo con duloxetina en comparación con placebo para ninguna de las medidas secundarias de la función cognitiva. En la comparación de los efectos de la vortioxetina y de la duloxetina sobre el cambio desde el inicio en el número total de símbolos correctos en el DSST en la semana 8, el efecto de la vortioxetina no fue significativamente diferente al de la duloxetina (Δ +0.54, IC 95%: -0.89 a 1.96; p = 0.46; ANCOVA, CO).

Evaluaciones adicionales de funcionalidad

La vortioxetina se asoció con mejoras significativas en la puntuación de la University of San Diego, Performance-Based Skills Assessment (UPSA) en comparación con el placebo en la semana 8 (n = 175, Δ +2.94, IC 95%: 1.35 a 4.52; p < 0.001; ANCOVA, CO). También se registró una mejora significativa en el puntaje del UPSA-Brief (n =97, Δ +4.02, IC 95%: 1.63 a 6.41; p = 0.001), pero no en el UPSA-Validation of Intermediate Measures (VIM; n =78, Δ +1.75; IC 95%: -0.20 a 3.71; p = 0.078). El tratamiento con duloxetina no produjo cambios significativos en la puntuación compuesta del UPSA (n =187, Δ +0.38, IC 95%: -1.19 a 1.94; p = 0.637), en el UPSA–Brief (n = 93, Δ -0.35, IC 95%: -2.76 a 2.06; p = 0.775), o el UPSA-VIM (n = 94, Δ +1.17, IC 95%: -0.70 a 3.04; p = 0.219), en comparación con el placebo en la semana 8. La vortioxetina generó una mejora significativamente mayor en la puntuación compuesta del UPSA en comparación con la duloxetina (Δ +2.56, IC 95%: 1.03 a 4.10; p = 0.001). La vortioxetina no se asoció con diferencias significativas respecto del placebo en la puntuación total del Cognitive and Physical Functioning Questionnaire (CPFQ) en la semana 8 (Δ -1.2, p = 0.086; MMMR) para todos los pacientes (n = 175), aunque resultó en cambios significativos en aquellos sujetos que refirieron disfunción cognitiva más que mínima, es decir con CPFQ >25 (n = 139, Δ -1.7, p = 0.041). El tratamiento con duloxetina se asoció con mejora significativa respecto del placebo en la puntuación total del CPFQ (n = 187, Δ -1.7, p = 0.012) en la totalidad de la población, así como en sujetos con un CPFQ inicial > 25 (n = 147, Δ -1.8, p = 0.024).

El tratamiento con vortioxetina o duloxetina no se acompañó de mejoras en la productividad laboral, para el subconjunto de sujetos que trabajaban, en comparación con el placebo, según la medida del porcentaje de puntuación de pérdida de productividad en el Working Limitation Questionnaire (WLQ) en la semana 8. La vortioxetina fue significativamente superior al placebo en la disminución de la puntuación de gestión del tiempo (Δ -8.13, p = 0.045).

Efectos sobre la depresión

La vortioxetina y la duloxetina ejercieron cambios estadísticamente significativos desde el inicio en los síntomas del estado de ánimo en comparación con el placebo al final de la semana 8, a juzgar por los cambios en la MADRS (vortioxetina, Δ -2.3, IC 95%: -4.3 a -0.4; p < 0.05; duloxetina, Δ -3.3, IC 95%: -5.2 a -1.4; p < 0.001; MMMR).

Análisis de trayectoria

El 75.7% del efecto de la vortioxetina sobre el funcionamiento cognitivo (rendimiento en el DSST) pudo atribuirse directamente al efecto independiente del tratamiento, ya que no estuvo mediado por mejoras en el estado de ánimo o los síntomas depresivos (MADRS). Los efectos directos e indirectos de la duloxetina sobre la función cognitiva fueron del 48.7% y 51.3%, respectivamente.

Seguridad

El 59.7% de los pacientes asignados a vortioxetina y el 57.5% de los pacientes que recibieron duloxetina (57.5%) refirieron al menos un evento adverso durante el tratamiento, en comparación con el 44.5% en grupo de placebo. La mayoría de los efectos adversos en todos los grupos de tratamiento se clasificaron como leves a moderados. La tasa de interrupciones debido a efectos adversos fue relativamente baja en el grupo de vortioxetina (3.6%) y comparable a la del grupo de placebo (3.7%). Los efectos adversos referidos con una incidencia del 5% o más en el grupo de vortioxetina fueron las náuseas, las cefaleas y la diarrea. La incidencia de efectos adversos graves fue baja durante el período de tratamiento de 8 semanas. Un sujeto asignado a vortioxetina intentó suicidarse, un efecto que se consideró posiblemente relacionado con el tratamiento. 

Conclusión

Los resultados del presente estudio indican que en pacientes con TDM y disfunción cognitiva, el tratamiento con vortioxetina se asocia con mejoras significativas de la funcionalidad cognitiva, la depresión y la funcionalidad; el tratamiento, en general, se toleró bien.