Introducción

Las enfermedades atópicas diversas entidades clínicas, entre ellas, el asma, la rinitis alérgica y la dermatitis atópica (DA), a menudo de aparición durante la primera infancia. Estas enfermedades se caracterizan por la predisposición a respuestas inmunológicas de tipo 2, es decir con mayor proporción de linfocitos T colaboradores (TH) 2, específicos de alérgenos y una producción elevada de IgE. Estudios epidemiológicos indican un rápido aumento de las enfermedades atópicas en muchos países en las últimas décadas, tanto en países desarrollados como en aquellos menos industrializados. Los estudios de asociación de genoma completo han identificado varios loci genéticos  asociados con la atopía; sin embargo, la genética per se no explica el aumento epidémico en las manifestaciones atópicas, lo que avala la importancia de diversos factores ambientales.

El microbioma tiene una innegable participación en la fisiopatogenia de las enfermedades atópicas. Los microbios residentes y las moléculas derivadas de microbios interactúan con el sistema inmunológico del huésped en las superficies epiteliales y mucosas, dando forma a respuestas innatas y adaptativas, y favorecen los mecanismos tolerogénicos de las mucosas. Por ejemplo, en los seres humanos, las perturbaciones del microbioma en desarrollo en las primeras etapas de la vida (disbiosis) preceden y están fuertemente asociadas con el desarrollo de la enfermedad atópica. Los estudios mecanicistas en ratones han demostrado que las señales derivadas de microbios detectadas por las células presentadoras de antígenos (CPA) intestinales promueven un medio inmunológico tolerogénico al inducir la diferenciación de las células T reguladoras (Treg) RORγt⁺ FoxP3⁺ y reducir las respuestas inmunes tipo 2, de manera local y sistémica. Por lo tanto, las enfermedades atópicas podrían considerarse afecciones impulsadas por microbios, a partir de la interacción cruzada entre el microbioma y el sistema inmunológico; el resultado final es la predisposición a una inflamación anómala a los alérgenos.

Los hongos simbiontes son miembros integrales, aunque menos estudiados, del microbioma, que pueden habitar de manera estable el tracto gastrointestinal y ejercer un fuerte impacto ecológico en la composición del microbioma. Aunque la colonización fúngica intestinal se asocia clásicamente con la inducción de respuestas de células TH 17 locales y sistémicas, la participación de receptores de reconocimiento de patrones en CPA con un micobioma disbiótico puede conducir a inmunidad tipo 2. Los hongos pueden actuar como agentes sensibilizantes, provocando  hipersensibilidad después de una nueva exposición, y como inductores directos de inflamación tipo 2 en las vías respiratorias. 

Recientemente comenzaron a estudiarse especies del microbioma fúngico (micobioma), compuesto principalmente por patobiontes, como parte de las señales del microbioma involucradas en la programación inmune y la patogénesis de las enfermedades alérgicas. En la presente revisión se analizan los efectos de los simbiontes fúngicos en las respuestas inmunes tolerogénicas y de sensibilización, como también en la aparición de manifestaciones alérgicas.

El micobioma en la vida temprana y el desarrollo inmunológico

El micobioma intestinal comienza a desarrollarse a partir del nacimiento, después del cual se produce una maduración dinámica caracterizada por una reducción de la diversidad α de los hongos y la homogeneidad de la comunidad durante el primer año de vida. Entre las edades de 1 y 3 meses, el micobioma intestinal está dominado por hongos pertenecientes a los géneros Candida, Malassezia, Mycosphaerella y Fomitopsis, con un cambio posterior a la dominancia de Candida y Saccharomyces alrededor del año de edad. Esta última composición es similar a la del micobioma en adultos sanos, lo que sugiere una comunidad fúngica más estable después del año de edad.

El establecimiento de comunidades de hongos como huéspedes simbiontes durante el período neonatal es un evento decisivo para la educación inmune en la vida temprana. Al igual que las bacterias, los simbiontes de hongos son fundamentales para la inducción de respuestas tolerogénicas tempranas en el huésped. El reconocimiento de Candida albicans por las células dendríticas de las placas de Peyer, a través del receptor tipo Toll 4 (TLR4), promueve la activación de las células TH₁ /Treg a través de la vía de señalización STAT3. Además, el reconocimiento del componente de zimosano por los receptores inmunes innatos TLR2 induce la secreción de las citoquinas tolerogénicas, como IL-10 en las células dendríticas y TGF-β en los macrófagos; simultáneamente se reduce la secreción de citocinas proinflamatorias. 

Respuestas inmunes a la disbiosis del micobioma y al asma alérgica

El micobioma también es la fuente de señales microbianas capaces de dirigir la impronta inmune desadaptativa, particularmente durante las primeras etapas de la vida. Las perturbaciones del micobioma pueden provocar una desviación de las células TH₂ y respuestas alérgicas manifiestas en el intestino y en sitios mucosos lejanos, incluidos los pulmones. Una característica única de varias especies de hongos dentro del micobioma es su capacidad para sufrir cambios morfológicos entre las formas de levadura e hifas en respuesta a señales ambientales, incluida la disbiosis, con la inducción de respuestas inmunes homeostáticas o anormales. El papel de los determinantes genéticos del huésped involucrados en la inmunidad a los hongos también respalda la importancia de la interacción homeostática con el micobioma para prevenir el desarrollo de atopía. 

Implicaciones del micobioma en otras condiciones atópicas

Aunque todas las afecciones atópicas se han asociado con la disbiosis del microbioma bacteriano, el papel causal del micobioma en estas enfermedades aún no ha sido dilucidado. Los estudios con muestras del micobioma en la piel de individuos con DA y de las cavidades nasales de pacientes con rinitis alérgica mostraron alteraciones significativas en la comunidad fúngica, lo que sugiere que podrían estar implicadas en las manifestaciones de la enfermedad. Sin embargo, dados los mecanismos inmunes comunes compartidos con la patogénesis del asma, es probable que las alteraciones del micobioma en las primeras etapas de la vida puedan alterar las señales inmunes durante el desarrollo infantil, permitiendo también la huella alérgica en la piel y los senos nasales.

Una de las primeras pruebas de la participación de los hongos en la DA fue la mejoría de los síntomas y la reducción de los niveles séricos de IgE después del tratamiento antimicótico, especialmente en pacientes con DA de cabeza y cuello. Posteriormente, otros estudios demostraron que la gravedad de la enfermedad de Alzheimer se correlaciona con la presencia de IgE específica para Malassezia.

Conclusión

Las alteraciones del micobioma en las primeras etapas de la vida constituyen un componente poco estudiado del microbioma que puede contribuir a los trastornos atópicos. Sin embargo, se necesitan más pruebas para confirmar el papel causal de los hongos simbiontes en las afecciones atópicas, incluidas las alergias alimentarias y la rinitis, debido a que las alteraciones bacterianas ocurren concomitantemente con cambios fúngicos. Por lo tanto, se necesitan diseños experimentales cuidadosos para corroborar el papel directo e indirecto del micobioma en las enfermedades alérgicas.