Introducción

En adultos de 65 años o más, la prevalencia de deterioro cognitivo leve (DCL) es de entre 15% y 20%; el DCL puede evolucionar a demencia vinculada a enfermedad de Alzheimer (EA), con atrofia cerebral, inicialmente limitada a estructuras del hipocampo. Los biomarcadores específicos de la EA son las placas de beta amiloide (Aβ) y los ovillos de neurofibrillas tau, valorables por tomografía computarizada por emisión de positrones (PET, por su sigla en inglés) o en líquido cefalorraquídeo (LCR). Las placas de Aβ, la proteína tau y los criterios de neurodegeneración- AT(N) del National Institute on Aging and Alzheimer’s Association (NIA-AA) Research Framework- constituyen los tres marcadores biológicos de neuropatología, útiles para determinar la presencia y la gravedad de la EA. Hasta ahora no se dispone de tratamientos eficaces para la EA, de modo que la identificación de los factores que pueden retrasar la progresión a demencia es un objetivo clínico fundamental.

En sujetos con neuropatología, la reserva cognitiva (RC) es uno de los mecanismos de protección contra el deterioro cognitivo clínicamente significativo. Se considera que la RC modula la asociación entre la neuropatología y el desempeño cognitivo, es decir que los pacientes con RC elevada se adaptarían mejor a la neuropatología relacionada con la EA. Se han identificado dos procesos operativos comunes de RC; uno de ellos utiliza indicadores socioconductuales reales, mientras que el otro aplica enfoques de varianza residual para la estimación de la RC. Este último proceso cuantifica la RC a partir de la diferencia entre el desempeño actual y el desempeño estimado en las pruebas neuropsicológicas; el desempeño estimado se calcula en función de la neuropatología subyacente. Ambos abordajes sugieren que los niveles más altos de RC se asocian con riesgo reducido de progresión a demencia. Sin embargo, la medición uniforme de la RC constituye la principal desventaja en este escenario. De hecho, en los estudios que analizan la incidencia de demencia y los efectos de la RC sobre el riesgo de progresión a demencia no suelen considerarse mediciones de neuropatología. Por lo tanto, el principal objetivo de la presente revisión sistemática con metanálisis fue determinar la magnitud de la protección conferida por la RC, a partir de estudios longitudinales de cohorte, luego de considerar la patología estructural y los biomarcadores, relacionados con la EA.

Métodos

Para la revisión se siguieron las pautas Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and MetaAnalyses (PRISMA). Los artículos publicados hasta septiembre de 2020 se identificaron mediante búsquedas en Embase, PsycINFO, PubMed y la Web of Science. La calidad metodológica de los estudios de cohorte se determinó con la Newcastle-Ottawa Scale. Se tuvieron en cuenta el tamaño de la muestra, el tipo de población, la duración del seguimiento y las características sociodemográficas de los participantes (edad, sexo, etnia y educación). Se estimaron los hazard ratios (HR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para cada unidad de aumento de RC. En el metanálisis se incluyeron 9 estudios prospectivos de cohorte publicados en inglés; con la finalidad de reducir la variabilidad entre los estudios, se consideraron los HR y los IC 95% asociados con la RC alta basal, con ajuste según variables estructurales relevantes y biomarcadores. La varianza entre los estudios se estimó con el estadístico τ², mientras que la heterogeneidad se conoció con el estadístico I² y con la Q de Cochran. El sesgo de publicación se analizó visualmente con gráficos en embudo y con la prueba de Egger.

Resultados

Se analizaron 9 estudios longitudinales de cohorte; en 4 de ellos se aplicó abordaje de varianza residual, es decir que la RC se estimó a partir de la varianza en el desempeño cognitivo o la integridad estructural del cerebro. Cinco trabajos utilizaron un abordaje compuesto de indicadores, como pruebas de inteligencia, años de educación, ocupación, volumen intracraneal, actividades cognitivas y actividad en los últimos años de la vida, en diferentes combinaciones. Los marcadores de neuropatología de EA fueron variables en los 9 estudios, pero consistieron en el volumen de la sustancia gris, la concentración de Aβ en el LCR y el espesor cortical. 

Abordaje de varianza residual

Dos estudios calcularon la RC como la variación residual en el desempeño cognitivo, luego de considerar la patología estructural o los biomarcadores relacionados con la EA. En un trabajo, la RC se calculó como resiliencia cognitiva, una construcción latente definida como el residual entre Aβ y tau, la memoria y el desempeño para la función ejecutiva. Los participantes cognitivamente normales y los pacientes con DCL al inicio se analizaron de manera conjunta para conocer el riesgo de progresión a DCL (desde el estado basal de normalidad) o a demencia, desde el estado basal normal o el DCL. En otro estudio, la RC se definió de manera global y en relación con categorías de componentes específicos de dominio. En estos dos trabajos, la RC se asoció con riesgo reducido de progresión a DCL o demencia. En otros dos ensayos se analizó la RC operacional como la diferencia entre el volumen cerebral observado y esperado, según el rendimiento cognitivo. En ambos se aplicó la subescala cognitiva de la Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-Cog) y la media de los puntajes de pruebas neuropsicológicas estandarizadas, con la inclusión de dominios de memoria, funcionamiento ejecutivo, atención, lenguaje y capacidad visual y espacial. En los 2 estudios se determinó el riesgo de progresión a DCL o demencia asociada con EA. En uno de los trabajos la mayor RC se asoció con reducción del riesgo relativo de progresión a DCL o demencia, mientras que en el otro, la mayor RC se relacionó con aumento del riesgo relativo de progresión a DCL o demencia; las diferencias obedecerían, al menos en parte, a que el estadio de la enfermedad difirió entre los pacientes de los dos grupos. 

Abordaje de indicadores compuestos

En 3 investigaciones se utilizaron las mismas variables para calcular un puntaje integral de RC; se consideraron pacientes con función cognitiva basal normal y el criterio de valoración fue el inicio de los síntomas. En 2 de los 3 estudios se realizó ajuste según las mediciones estructurales (espesor cortical promedio en regiones vulnerables para EA y atrofia del lóbulo temporal medial), mientras que en el otro se realizó ajuste según los biomarcadores en LCR, Aβ, tau fosforilada, tau total y su combinación en el transcurso del tiempo. En los 3 trabajos, la mayor RC se asoció con reducción del riesgo relativo de inicio de los síntomas. En un estudio, con control según la presencia post mortem de Aβ y tau, la RC elevada se vinculó con reducción del riesgo relativo de progresión a demencia. En un trabajo con control según los niveles de Aβ y de cortisol, la RC no se asoció de manera significativa con la progresión a DCL o demencia. Sin embargo, para el grupo de pacientes con riesgo más alto de progresión, por niveles altos de cortisol y Aβ anormal, la RC alta redujo el riesgo relativo de progresión. 

Metanálisis

Los modelos de efectos fijos y aleatorios revelaron un efecto significativo de la RC más alta sobre la progresión a DCL o demencia, luego de considerar factores estructurales o biomarcadores (HR global en el modelo de efectos fijos de 0.46, IC 95%: 0.42 a 0.51, p < 0.001; HR global en el modelo de efectos aleatorios de 0.53, IC 95%: 0.35 a 0.81, p = 0.003; Figura 1). No obstante, la asociación fue sumamente variable entre los estudios (Q = 66.63, p < 0.001; I² = 88.0%; τ² = 0.371), a pesar de que no se observó sesgo importante de publicación (prueba de Egger: p = 0.22). En el metanálisis con el método de ajuste y relleno de Duval and Tweedie se obtuvieron resultados similares, aunque con HR levemente más bajos, y superposición de los IC 95% (HR en el modelo de efectos aleatorios de 0.41; IC 95%: 0.25 a 0.68). 

Subanálisis

Cuando se aplicaron modelos de efectos fijos para los estudios en los cuales se utilizó el abordaje compuesto de indicadores, el HR global (0.52; IC 95%: 0.46 a 0.60) fue estadísticamente equivalente al del modelo global. Entre los estudios que aplicaron el método de la varianza residual, el HR en el modelo de efectos fijos fue de 0.38 (IC 95%: 0.33 a 0.45), estadísticamente equivalente al del modelo principal. Sin embargo, las estimaciones puntuales de ambos abordajes no estuvieron superpuestas. Este patrón indica que si bien ambas mediciones de RC sugieren un efecto protector sobre la incidencia de DCL o demencia, el abordaje con varianza residual indica efectos más pronunciados (reducción del riesgo de 62%, en comparación con 48%; p < 0.001). 

Análisis adicionales

En 4 estudios se analizó el riesgo de progresión desde la función cognitiva basal normal a DCL, en un subanálisis adicional. La RC se asoció con reducción del riesgo relativo de DCL (HR en el modelo de efectos fijos de 0.43; IC 95%: 0.37 a 0.50). En el análisis de sensibilidad con la exclusión del estudio en el cual los biomarcadores de EA se valoraron post mortem, los resultados fueron esencialmente los mismos. 

Calidad de los estudios

Globalmente, la calidad de los estudios fue elevada.

Conclusión

En la presente revisión se analizaron los posibles efectos protectores de la RC sobre la progresión a DCL o demencia, en sujetos con neuropatología de EA. Se confirmó que la RC elevada se acompaña de una reducción del 47% del riesgo relativo de progresión a DCL o demencia. La magnitud del efecto, sin embargo, difirió según el método estadístico considerado. Por lo tanto, se demuestra que la RC confiere protección contra la progresión a DCL y demencia, más allá del efecto asociado con la patología estructural y de los biomarcadores vinculados con la EA. Se pone de manifiesto la importancia de los factores a edad temprana y a mediana edad, en términos de la prevención de la demencia.