Introducción y objetivos 

La hipertensión pulmonar (HP) pediátrica es a menudo una enfermedad de alta mortalidad, caracterizada por presión arterial pulmonar (PAP) elevada. La HP puede ocurrir en niños de cualquier edad debido a causas diversas, incluidas formas idiopáticas, formas hereditarias y trastornos pulmonares, cardíacos y sistémicos. La epidemiología de la HP en pediatría difiere significativamente de la de los adultos. La enfermedad cardíaca izquierda y la enfermedad pulmonar crónica son las causas más frecuentes en los adultos, mientras que los trastornos del desarrollo pulmonar dan cuenta de la mayoría de los casos de HP pediátrica.

Desde 1995, la Food and Drug Administration de Estados Unidos (FDA, por su sigla en inglés) ha aprobado 12 tratamientos para la HP del adulto, mientras que para la HP pediátrica solamente ha aprobado dos, surgidos por lo general de estudios clínicos pequeños, de consensos de expertos y de uso de fármacos por fuera de la indicación formal.

En esta publicación, los autores tuvieron el objetivo de brindar una revisión actualizada de las causas de HP pediátrica, su clasificación y los tratamientos actualmente disponibles.

Métodos

Se realizó una búsqueda sistemática enfocada en el tema de la HP pediátrica en la base de datos PubMed, especialmente de artículos publicados en los últimos 10 años. Se incluyeron estudios clínicos, guías de prácticas clínicas y revisiones, según su relevancia.

HP en pediatría

El método de referencia para el diagnóstico de HP es el cateterismo hemodinámico invasivo, aunque algunos pacientes no son sometidos a este procedimiento en el momento del diagnóstico. Los principales criterios hemodinámicos de HP son: a) PAP media (PAPm) > 20 mm Hg; b) HP precapilar, definida como resistencia vascular pulmonar indexada (RVPi), ≥ 3 WU/m², y como presión de enclavamiento capilar pulmonar (PWP, por su sigla en inglés) ≤ 15 mm Hg; c) HP poscapilar, definida como PAPm > 20 mmHg con PWP > 15 mm Hg. La RVPi puede ser normal o elevada.

El 6° Simposio Mundial de HP define 5 grupos de HP: 1) HP arterial idiopática (congénita, hereditaria); 2) HP causada por enfermedad cardíaca izquierda; 3) HP secundaria a enfermedad pulmonar o a hipoxia; 4) HP secundaria a obstrucción de la arteria pulmonar (especialmente tromboembolismo); 5) HP multifactorial. Las causas de HP pediátrica se encuentran principalmente en los grupos 1 (45%) y 3 (49%).

Dentro del grupo 1, el 28% tiene HP idiopática o hereditaria, y el 59% presenta HP asociada con cardiopatía congénita (CC). En el grupo 3, las causas más comunes son anormalidades del desarrollo, como displasia broncopulmonar (DBP) y hernia diafragmática congénita (HDC).

La mayoría de los registros internacionales de HP pediátrica señalan la presencia frecuente de comorbilidad, de origen genético, perinatal, congénito o ambiental. Tanto el fenotipo de enfermedad vascular pulmonar primaria como los síndromes genéticos con compromiso multisistémico pueden incluir HP. Los estudios en poblaciones pediátricas con HP registran que entre el 17% y el 55% de los pacientes tienen alguna alteración genética, incluidas anormalidades cromosómicas, trastornos de gen único y variantes de significación incierta. Las trisomías más frecuentes (21, 18 y 13) asocian la HP con manifestaciones multisistémicas (CC, enfermedad pulmonar crónica, anomalías de la vía aérea, entre otras). Los trastornos de gen único vinculados con HP incluyen los síndromes de Noonan, Adams-Oliver, Alagille, Holt-Oram, Kleefstra y enfermedades mitocondriales.

Los factores prenatales y perinatales pueden contribuir a la HP a lo largo de toda la vida, debido al desarrollo vascular pulmonar anormal. Los efectos de los factores perinatales pueden ir más allá de la edad pediátrica, ya que están asociados con HP en el adulto joven.

El desarrollo vascular pulmonar y el desarrollo alveolar están intrínsecamente interconectados. El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) es un factor importante en la angiogénesis, tanto para la placenta como para la vasculatura pulmonar. Las anormalidades del VEGF se han implicado en la perfusión anormal de la placenta y en la restricción del crecimiento intrauterino (RCIU). Las concentraciones de VEGF están reducidas en prematuros con enfermedad pulmonar significativa. La HP persistente del recién nacido (HPRN) es una manifestación de desarrollo anormal de la vasculatura pulmonar, con fracaso en la transición normal de la fisiología fetal a la de la vida extrauterina, caracterizada por RVP elevada, hipoxemia y cortocircuito cardíaco de derecha a izquierda. La fisiopatología de la HPRN es una combinación de vasoconstricción pulmonar anormal, excesiva muscularización de las arterias pulmonares y desarrollo anormal de la alveolización pulmonar. Los factores de riesgo asociados con HPRN incluyen factores maternos, como hipertensión del embarazo, tabaquismo y uso de algunos fármacos (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), y eventos perinatales, como asfixia, neumonía, sepsis y aspiración meconial. El tratamiento incluye asistencia respiratoria mecánica, oxígeno, óxido nítrico (NO), tratamiento de las infecciones y uso de surfactante. Puede considerarse el uso de prostaglandinas, inotrópicos y fármacos vasoactivos. La oxigenación extracorpórea por membrana (ECMO) puede usarse en recién nacidos con hipoxemia refractaria o con colapso circulatorio.

HP asociada con DBP

La DBP en los prematuros se define como el requerimiento de algún tipo de soporte respiratorio a las 36 semanas posgestacionales. Aproximadamente el 40% de los recién nacidos con prematuridad extrema presentan DBP. La HP es una complicación frecuente de la DBP (20%).

La fisiopatología de la HP asociada con DBP es compleja y está influenciada por múltiples factores, que confluyen en una disminución de la superficie vascular pulmonar, con aumento del tono vascular y con cambios morfológicos en los vasos. Cuando se diagnostica HP en un paciente con DBP, la primera línea de tratamiento es optimizar los factores que producen vasoconstricción pulmonar (hipoxia, acidosis, hipercapnia, infección, sobreexpansión pulmonar).

El inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) sildenafil usualmente se utiliza como primera línea de tratamiento. Existen datos limitados sobre la efectividad del bosentán en la HP asociada con DBP. En general, este fármaco se agrega como tratamiento complementario al sildenafil. Existen también pocos datos sobre los análogos de la prostaciclina (treprostinil).

Los lactantes con DBP e HP representan una cohorte con alto riesgo de morbimortalidad, pero el crecimiento pulmonar posnatal y el desarrollo vascular permiten que muchos pacientes tengan resolución del trastorno.

HP asociada con HDC

La HDC es la segunda causa más común de mal desarrollo pulmonar vinculado con HP (17% de las HPRN). Es una malformación congénita del diafragma que ocurre en 2.3/10 000 nacidos vivos. La HP en la HDC es secundaria a una combinación de factores, como desarrollo vascular pulmonar anormal, hipoplasia pulmonar, transición retardada de la fisiología fetal y disfunción ventricular izquierda. Si bien existe el efecto de masa de las vísceras que protruyen en el espacio torácico, los cambios patológicos se observan también en el pulmón contralateral. Los factores de riesgo prenatales que predicen el requerimiento de ECMO incluyen la relación pulmón/cabeza y la hernia del hígado. El 70% de los pacientes con HDC tiene resolución de la HP (media: 18 días de vida).

Las estrategias terapéuticas en la HP asociada con la HDC dependen de la gravedad de la HP, de la presencia de disfunción ventricular y del grado de enfermedad parenquimatosa pulmonar. La vía del NO y la de la prostaciclina son los primeros objetivos para la farmacoterapia. El NO, las prostaciclinas, el sildenafil, el treprostinil, el bosentán, la milrinona y la prostaglandina E1 tienen efectos beneficiosos para la HP.

HP asociada con CC

La HP asociada con CC constituye entre el 59% y el 74% de todos los casos de HP en niños. La HP en CC puede tener varios orígenes. El principal dato a discriminar es si la HP es secundaria al hiperflujo pulmonar producido por un cortocircuito intracardíaco, o si la HP se debe a RVPi elevada. Los cortocircuitos de izquierda a derecha pueden causar remodelamiento patológico de los vasos pulmonares, similar al observado en la HP idiopática o hereditaria. El riesgo de aparición de HP es diferente para las distintas cardiopatías. El cierre temprano del cortocircuito previene la manifestación de cambios vasculares irreversibles, aunque esta intervención puede no ser aconsejable en algunas CC. Las recomendaciones internacionales establecen que una RVPi < 4 WU/m² es favorable para la corrección quirúrgica, una RVPi entre 4 WU/m² y 8 WU/m² es dudosa, y una RVPi ≥ 8 WU/m² desaconseja la intervención quirúrgica.

Las estrategias terapéuticas en la HP asociada con CC son variables y dependen del escenario clínico. En el paciente no operable se utilizan todas las alternativas terapéuticas. En el lactante con fisiología de ventrículo único, el lecho vascular pulmonar es el factor crítico de supervivencia, con lo que el mantenimiento de una RVP baja es crucial. La RVP elevada en pacientes con ventrículo único se ha implicado en diversas complicaciones, como intolerancia al ejercicio, cianosis, bronquitis plástica y enteropatía con pérdida de proteínas. Los inhibidores de la PDE-5, especialmente el udenafilo, han mostrado efectividad en el mejoramiento hemodinámico.

HP asociada con trisomía 21

La trisomía 21 es un ejemplo de la historia multifactorial de la HP pediátrica, con contribuciones de factores genéticos, factores de desarrollo, CC y enfermedad pulmonar. La trisomía 21 está presente en el 4% al 17% de los pacientes en los registros de HP pediátrica. Los pacientes con trisomía 21 tienen disminución del número de alvéolos, hipodesarrollo de las vías aéreas, hipodensidad vascular y engrosamiento de las paredes alveolares. La CC está presente en el 38% al 58% de los pacientes con trisomía 21. Independientemente del tipo de CC, el niño con trisomía 21 tiene riesgo aumentado de HP en el posoperatorio. Otras enfermedades frecuentes, que pueden tener relación con la aparición de HP, son la apnea obstructiva del sueño, la prematuridad, las infecciones respiratorias recurrentes, el reflujo gastroesofágico y la broncoaspiración. Los estudios sobre tratamientos para la HP en pacientes con trisomía 21 (sildenafil, bosentán) han mostrado resultados discordantes.

Actualización de tratamientos para la HP pediátrica

Los tratamientos disponibles en la actualidad para la HP actúan principalmente promoviendo la vasodilatación de las arterias pulmonares distales. Las vías moleculares donde actúan estos tratamientos son las vías del NO, de la endotelina y de la prostaciclina.

El NO es producido de manera endógena por el endotelio vascular. Promueve la relajación del músculo liso arteriolar pulmonar y la vasodilatación, por estimulación de la guanilato ciclasa soluble, que cataliza la producción de GMP cíclico. El NO exógeno puede administrarse por inhalación. Los inhibidores de la PDE-5 aumentan la disponibilidad de NO al inhibir la degradación del GMP cíclico. El fármaco más nuevo de este grupo es el riociguat.

La endotelina-1 es una molécula con potente efecto vasoconstrictor, producida por el endotelio vascular. Los antagonistas del receptor de endotelina (ARE) son fármacos orales que producen vasodilatación y atenúan la remodelación vascular patológica. El bosentán está aprobado para su uso en la HP pediátrica en mayores de 3 años. El ambrisentán se une al ARE A y tiene vida media larga, por lo que puede administrarse en una dosis diaria en mayores de 5 años.

La prostaciclina I2 es producida en el endotelio pulmonar y causa vasodilatación pulmonar e inhibición de la proliferación del músculo liso. Los fármacos que actúan en esta vía pueden ser administrados en forma subcutánea, intravenosa, inhalatoria u oral. La administración continua de prostaciclina está reservada a pacientes con HP grave.

El epoprostenol es una prostaciclina sintética con una vida media de entre 2 y 5 minutos, que se administra por infusión intravenosa continua. El treprostinil es un análogo de la prostaciclina con una vida media de entre 4 y 5 horas, que puede administrarse por vías subcutánea o intravenosa. Las formas orales (treprostinil, selexipag) son, en general, menos potentes que las formas parenterales.

Actualmente se llevan a cabo investigaciones sobre el papel de los tratamientos combinados (especialmente en adultos), las cuales han arrojado resultados heterogéneos. El estudio BREATHE-2 analizó la combinación bosentán/eprostenol, sin resultados favorables. El estudio AMBITION investigó la combinación ambrisentán/tadalafilo e informó mejoría funcional en pacientes adultos con HP.

Un estudio pediátrico de fase III, multicéntrico y aleatorizado, para evaluar la efectividad comparativa de la monofarmacoterapia (sildenafil) frente al tratamiento combinado (sildenafil + bosentán) está actualmente en desarrollo. Las formulaciones orales de análogos de la prostaciclina (treprostinil, selexipag) han sido evaluadas en pacientes pediátricos solo en trabajos pequeños no controlados.

El sotatercept es un nuevo fármaco que ha despertado entusiasmo para el tratamiento de adultos con HP, pero aún no hay datos que avalen su uso en pacientes pediátricos.

Conclusiones

La HP pediátrica es una enfermedad compleja, en la que participan factores prenatales, genéticos, ambientales y del desarrollo. Se requieren aún estudios controlados que permitan generar más evidencia para las recomendaciones de las distintas alternativas terapéuticas.