Introducción

La insuficiencia renal es un indicador pronóstico adverso importante en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC). Además, la disfunción renal puede provocar la interrupción prematura de algún  tratamiento para la IC; por esto, es importante comprender la heterogeneidad en la respuesta a las disminuciones tempranas de la función renal después de iniciar el tratamiento. Algunos pacientes con IC pueden experimentar cambios transitorios en la función renal después de la transición de inhibidores del sistema renina-angiotensina (SRA) a sacubitril/valsartán. Se desconoce si estos cambios pronostican resultados adversos o influyen en los beneficios del tratamiento a largo plazo con la continuación con sacubitril/valsartán. Además, se desconoce cómo estos efectos pueden diferir en los pacientes según el fenotipo de IC. Las declaraciones de consenso de los expertos sugieren que pueden esperarse disminuciones moderadas en la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de hasta el 15% al 20% al inicio del tratamiento con sacubitril/valsartán.

El objetivo de la presente investigación fue evaluar la asociación entre la disminución moderada de la TFGe (> 15%) después de la exposición inicial a sacubitril/valsartán en pacientes con IC y los resultados cardiovasculares posteriores y sus beneficios de tratamiento en un análisis post hoc de los ensayos PARADIGM-HF y PARAGON-HF.

Métodos

Los estudios Prospective Comparison of Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitors with Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure (PARADIGM-HF) y Efficacy and Safety of LCZ696 Compared to Valsartan, on Morbidity and Mortality in Heart Failure Patients With Preserved Ejection Fraction (PARAGON-HF) fueron ensayos aleatorizados a doble ciego y controlados de forma activa, que compararon sacubitril/valsartán frente a enalapril (PARADIGM-HF) o valsartán (PARAGON-HF). En las fases secuenciales, los pacientes con IC fueron aleatorizados a enalapril 10 mg dos veces al día y posteriormente a sacubitril/valsartán 97 mg/103 mg dos veces al día (en PARADIGM-HF) o a valsartán 80 mg dos veces al día y posteriormente a sacubitril/valsartán 49 mg/51 mg dos veces al día (en PARAGON-HF). El criterio principal de valoración fue la combinación de muerte cardiovascular o primera hospitalización por IC en PARADIGM-HF y hospitalizaciones totales (primera y recurrente) por IC y muerte por causas cardiovasculares en PARAGON-HF. Se utilizaron modelos de regresión logística para identificar los predictores de la aparición de disminución de la TFGe con sacubitril/valsartán en toda la población examinada. Todas las características basales de los pacientes se consideraron en modelos univariables. Se evaluó la asociación entre la aparición de disminución de la TFGe con inhibidores del SRA y la disminución de la TFGe en la transición a sacubitril/valsartán y los resultados cardiovasculares posteriores, así como los efectos del tratamiento con sacubitril/valsartán. Los cambios en la TFGe se evaluaron de forma categórica y continua. Todos los modelos que evaluaron las asociaciones entre la disminución de la TFGe y los resultados cardiovasculares posteriores se ajustaron para las covariables clínicamente relevantes.

Resultados

La mediana del cambio en la TFGe durante el período de sacubitril/valsartán fue de 0 ml/min/1.73 m² en PARADIGM-HF y -0.6 ml/min/1.73 m² en PARAGON-HF. Entre los participantes aleatorizados, el 11% en PARADIGM-HF y el 10% en PARAGON-HF experimentaron una disminución de la TFGe (> 15%) durante la transición a sacubitril/valsartán. Independientemente de la aparición de disminución de la TFGe, no se observaron diferencias netas significativas en la dosis de diuréticos (equivalentes de dosis de furosemida) en PARADIGM-HF o PARAGON-HF durante los períodos de sacubitril/valsartán. La TFGe se recuperó de forma parcial (desde el nadir hasta la semana 16 posterior a la aleatorización) e independientemente de la continuación con sacubitril/valsartán o del cambio a un inhibidor del SRA después de la aleatorización. La mediana porcentual de recuperación (desde el nadir hasta la semana 16 posterior a la aleatorización) entre los pacientes que experimentaron una disminución de la TFGe y posteriormente fueron aleatorizados a sacubitril/valsartán frente a inhibidores del SRA fue del 49.7% frente al 52.9% (p = 0.55) en PARADIGM-HF y del 45.9% frente a 43.9% (p = 0.76) en PARAGON-HF.

En ambos ensayos, los participantes que experimentaron disminución de la TFGe con sacubitril/valsartán fueron con mayor frecuencia mujeres y pacientes que experimentaron síntomas más graves de IC. La disminución inicial de la TFGe no se asoció de forma congruente con los resultados clínicos en ninguno de los ensayos. Los beneficios del tratamiento del sacubitril/valsartán frente a inhibidores del SRA en los criterios de valoración primarios fueron similares independientemente de la disminución de la TFGe en PARADIGM-HF (con disminución de la TFGe, cociente de riesgo: 0.69; intervalo de confianza del 95%: 0.53 a 0.90; y sin disminución de la TFGe, cociente de riesgo: 0.80; intervalo de confianza del 95%: 0.73 a 0.88; p: 0.32) y en PARAGON-HF (con  disminución de la TFGe: cociente de tasas: 0.84; intervalo de confianza del 95%: 0.52 a 1.36 y sin disminución de la TFGe, cociente de tasas: 0.87; intervalo de confianza del 95%: 0.75 a 1.02, p= 0.92). El efecto del tratamiento con sacubitril/valsartán se mantuvo constante independientemente del rango de disminuciones de la TFGe.

Conclusiones

La disminución de la TFGe en la transición del tratamiento con inhibidores del SRA a sacubitril/valsartán entre paciente con IC fue variable, pero en general pequeña y parcialmente recuperable en la mayoría de los casos. Además, no se asocia de forma congruente con resultados adversos, y sus beneficios a largo plazo se mantienen en la IC en una amplia gama de disminuciones de la TFGe. El perfil de beneficio y seguridad del tratamiento de sacubitril/valsartán fue consistente independientemente de la aparición de una disminución inicial de la TFGe. Estos datos sugieren que las reducciones moderadas tempranas en la TFGe no deberían disudir a los médicos de la continuación o del aumento de sacubitril/valsartán.