Introducción

La esquizofrenia es un trastorno mental que provoca un conjunto complejo de síntomas psicológicos, conductuales y cognitivos. Esto determina la heterogeneidad en las manifestaciones clínicas, la trayectoria de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Los síntomas de los trastornos psiquiátricos, como la esquizofrenia, se consideran síntomas interactivos dentro de una red y no síntomas patológicos individuales. La teoría de red propone que existe una estrecha relación, conexión e interacción entre los síntomas de la esquizofrenia. Esto permite comprender la enfermedad y tiene repercusiones terapéuticas. Los estudios sobre redes de esquizofrenia indican que los síntomas estrechamente acoplados tienden a mantener la activación uno del otro y contribuyen a los malos resultados en la enfermedad. No obstante, aún se desconoce cómo cambia la red de síntomas de esquizofrenia durante el tratamiento antipsicótico agudo. 

El objetivo de este estudio fue estimar las redes dentro del sujeto a partir de series de tiempo individuales, para evaluar el cambio interactivo de los síntomas de la esquizofrenia durante el tratamiento antipsicótico agudo con 7 antipsicóticos diferentes, y determinar las distintas redes para diferentes fármacos antipsicóticos.

Métodos

El presente ensayo clínico aleatorizado y multicéntrico fue realizado en China entre julio de 2010 y noviembre de 2011. Se incluyeron sujetos de 18 a 45 años, diagnosticados con esquizofrenia, con puntaje mayor de 60 en la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), que necesitaban tratamiento con antipsicóticos orales. Los participantes fueron aleatorizados para recibir aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, haloperidol o perfenazina. El puntaje de la PANSS se registró al inicio (T1), y a las semanas 2 (T2), 4 (T3) y 6 (T4). Además, se registraron los efectos adversos y el puntaje de riesgo poligenético (PRS) de la esquizofrenia. Los puntajes de los 30 ítems de la PANSS que miden la gravedad de los síntomas positivos, negativos y generales se incluyeron en los análisis de redes. Se estimaron las redes transversales en diferentes puntos de tiempo, para comparar el patrón de relaciones entre los elementos de la PANSS. Los participantes se clasificaron como pacientes que responden al tratamiento (cambio porcentual dela PANSS ≥ 50) o sujetos resistentes al tratamiento (cambio porcentual de la PANSS < 50).También, se estimaron redes de pendiente aleatoria en la muestra general y en los subgrupos de diferentes fármacos antipsicóticos.

Resultados

Se analizaron los datos de 3030 pacientes (promedio de edad de 30.74 años y 51.3% varones). Un total de 2334 participantes (77%) completaron todos los seguimientos y fueron incluidos en el análisis de sensibilidad.

Se detectaron cinco comunidades estables en las 4 redes transversales en los 4 puntos de tiempo: comunidad de síntomas positivos, comunidad de síntomas negativos, comunidad de ansiedad/depresión, comunidad de hostilidad/excitación y comunidad de pensamiento desorganizado. Los delirios, el aislamiento emocional y la falta de espontaneidad y flujo de conversación se presentaron como síntomas centrales, mientras que la desorganización conceptual, la hostilidad, la falta de cooperación y la dificultad en el pensamiento abstracto se presentaron como síntomas puente, y todos demostraron una alta centralidad en la red de pendiente aleatoria. En la red de pendiente aleatoria se detectaron las mismas comunidades que en las redes transversales.

En la evaluación realizada en la semana 6 (T4) se observó una diferencia significativa en la estructura global de la red (M: 0.116; p < 0.001), en comparación con la evaluación inicial (T1), lo que indica que los vínculos entre las variables cambiaron después del tratamiento con fármacos antipsicóticos.

A las 6 semanas de seguimiento (T4), 1486 sujetos (59.7%) cumplían los criterios de respondedores al tratamiento (59.7%), y 1003 (40.3%) eran resistentes a la terapia. La estructura de la red y su fuerza global en los pacientes resistentes al tratamiento fueron similares a las encontradas en la muestra general (M: 0.068, p = 1; S: 1.158, p = 0.83), pero significativamente diferentes a las observadas en los individuos que responden al tratamiento. La fuerza de las conexiones fue notablemente menor en los respondedores al tratamiento que en los resistentes a este (11.68 frente a 14.18, S: 2.503, p < 0.001), mientras que la estructura de la red fue levemente diferente entre los dos subgrupos (M: 0.137, p = 0.05), pero alcanzó significación estadística en el análisis de sensibilidad (M: 0.1607, p = 0.01).

Los síntomas centrales y los síntomas puente mantuvieron la mayor centralidad en las redes de pendiente aleatoria de diferentes antipsicóticos. En particular, de los 6 grupos de antipsicóticos, la quetiapina tuvo la centralidad más alta para reducir los síntomas de mala relación y falta de juicio y perspicacia, y especialmente una centralidad más alta para disminuir los síntomas de excitación, un síntoma central y puente, en comparación con otros antipsicóticos. La olanzapina mostró la centralidad más baja para disminuir los delirios, un síntoma central.

No se encontró asociación entre el cambio de ítems de la PANSS y el cambio de efectos secundarios, ni entre los ítems de la PANSS y el PRS de esquizofrenia.

Discusión

Este estudio detectó redes de síntomas de esquizofrenia sobre la base de series temporales individuales durante el tratamiento antipsicótico agudo. Cuatros redes cronológicamente dentro del sujeto y una red de pendiente aleatoria directa que delinea la trayectoria de cambio de los síntomas de la esquizofrenia a lo largo del tiempo informaron características de red similares (comunidades, síntomas centrales y síntomas puente). Estas cinco comunidades fueron congruentes con la estructura de 5 factores de la PANSS, y las comunidades de la PANSS identificadas a través de la trayectoria de cambio durante el tratamiento antipsicótico agudo se correspondían bien con las de las redes transversales de estado. El tratamiento antipsicótico parece aliviar la fuerza de la red de síntomas de la esquizofrenia, por lo que esta podría ser un nuevo objetivo terapéutico. El alivio de los síntomas centrales de la esquizofrenia puede ser una forma práctica de aliviar también otros síntomas, ya que existe una estrecha relación e interconexión. Los síntomas centrales de la esquizofrenia, como los delirios, el retraimiento emocional y la falta de espontaneidad y fluidez de la conversación, están fuertemente conectados entre sí y con otros síntomas, y esto tiene repercusiones terapéuticas. Los síntomas puente, que también mostraron una alta centralidad durante el tratamiento antipsicótico, desempeñan un papel mediador importante en diferentes comunidades de síntomas y pueden ayudar a explicar la continuidad de la eficacia clínica en diferentes síntomas. El alivio de los síntomas puente aumenta la probabilidad de que otras comunidades de síntomas respondan al tratamiento. El contenido de pensamiento inusual, la falta de juicio y perspicacia y la evitación social activa también demostraron una gran centralidad en la red de pendientes aleatorias. Estos tres síntomas se agruparon en la comunidad de síntomas positivos y en la comunidad de síntomas negativos. El análisis de red longitudinal demostró cómo los antipsicóticos logran sus efectos desde la perspectiva de la red. Entre los siete antipsicóticos evaluados, la quetiapina demostró mayor centralidad en la excitación que otros fármacos. Los síntomas de excitación están relacionados de forma directa con un control deficiente de los impulsos, e indirectamente con la hostilidad y la falta de cooperación. Todas las escalas negativas de la PANSS mostraron una alta centralidad, tanto en la red transversal como en la red de pendiente aleatoria, mientras que las escalas positivas no lo hicieron. Además, el PRS de la esquizofrenia no predijo el cambio de los síntomas psicóticos individuales.

El desarrollo de tratamientos dirigidos para la esquizofrenia debe centrarse en los síntomas centrales: delirios, retraimiento emocional y falta de espontaneidad y fluidez de la conversación, ya que si estos se tratan de manera eficaz es probable que se alivien los otros síntomas. El síntoma de excitación es un síntoma central y un síntoma puente, y únicamente el tratamiento antipsicótico con quetiapina logró aliviarlode manera significativa. El abordaje de la esquizofrenia debe analizarse desde la perspectiva de la red de síntomas. 

Conclusiones

Se identificaron tres síntomas centrales, síntomas puente y cinco comunidades de la PANSS estables tanto en redes transversales como en redes de pendiente aleatoria, durante el tratamiento con antipsicóticos en la esquizofrenia. El abordaje antipsicótico agudo cambió la estructura de la red de síntomas y disminuyó la fuerza de la red de síntomas de la esquizofrenia. La red de tratamiento con olanzapina tuvo un mal desempeño en el síntoma de delirios, al igual que la red de terapia con risperidona para los síntomas negativos, los síntomas de control de los impulsos y los síntomas de preocupación. Por otro lado, la red de tratamiento con quetiapina mostró una disminución destacada en los síntomas de mala relación y de falta de juicio y perspicacia, y una reducción relativa en los síntomas de excitación.