Introducción

Las características genéticas podrían contribuir al riesgo de epilepsia, la enfermedad neurológica más común, más frecuente en hombres respecto de mujeres y, tal vez, más común en niños en comparación con la población adulta. La epilepsia en los niños a menudo es causa de daño neurológico, y puede aumentar el riesgo de otras enfermedades del sistema nervioso central, por ejemplo accidente cerebrovascular y retraso mental. Hasta la fecha no se dispone de recomendaciones unificadas para el tratamiento farmacológico de la epilepsia en la población pediátrica.

El valproato de sodio es una droga antiepiléptica (DAE) de amplio espectro, usada con mucha frecuencia; el valproato de sodio controla la concentración cerebral del neurotransmisor inhibitorio ácido gamma-aminobutírico (GABA). En las últimas décadas, el valproato de sodio ha sido utilizado como fármaco de primera línea para el tratamiento de la epilepsia en los niños; la intolerancia gastrointestinal es uno de los efectos adversos más frecuentes, relacionados con la dosis de valproato de sodio, en la población pediátrica. La hepatotoxicidad asociada con valproato de sodio puede ser fatal; este trastorno sería más común en los niños de menos de seis años.

El levetiracetam es otra DAE utilizada con frecuencia como alternativa de primera línea para el tratamiento de las convulsiones, sobre todo en el entorno de los cuidados paliativos. El levetiracetam se une a la proteína SV2A en las vesículas sinápticas, de modo que interfiere con la liberación del glutamato, un neurotransmisor excitatorio que se almacena en las versículas. La frecuencia de monoterapia con levetiracetam en los niños pequeños ha aumentado considerablemente en las últimas dos décadas, ya que la droga es eficaz para el tratamiento de la epilepsia focal y de la epilepsia generalizada; además, el levetiracetam sería particularmente eficaz en la población pediátrica. No se han referido asociaciones entre los niveles cerebrales de levetiracetam, la eficacia y la toxicidad. Sin embargo, la edad sería uno de los principales factores involucrados en los cambios de las propiedades farmacocinéticas en pacientes pediátricos. La depuración de levetiracetam a menudo aumenta en 30% a 40% en los niños, en comparación con los adultos con epilepsia; por lo tanto, cuando se indica monoterapia con levetiracetam es necesaria la monitorización terapéutica.

Estudios experimentales sugirieron que la combinación de levetiracetam con otras DAE, especialmente aquellas que aumentan la inhibición gabaérgica como el valproato de sodio, se asocia con efectos aditivos y sinérgicos en términos de la prevención de convulsiones, sin que se incrementen los efectos adversos ni las interacciones farmacológicas.

El objetivo de la presente revisión sistemática con metanálisis fue analizar los efectos terapéuticos de valproato de sodio en combinación con levetiracetam (V/L) para el tratamiento de la epilepsia en la población pediátrica.

Métodos

Se consideraron estudios clínicos, controlados y aleatorizados realizados con pacientes de menos de 14 años con diagnóstico de epilepsia, según los criterios de la International League against Epilepsy (ILAE). En el grupo control se debían haber incluido pacientes tratados con valproato de sodio como monoterapia o en combinación con topiramato, mientras que en el grupo de observación se consideró el tratamiento con V/L. El criterio principal de valoración fue la eficacia clínica de V/L, a partir del efecto terapéutico global (curación más eficacia pronunciada más eficacia). Los criterios secundarios de valoración fueron la incidencia de reacciones adversas a drogas, entre ellas náuseas, somnolencia excesiva, mareos y anorexia. Los estudios, publicados entre enero de 1946 y mayo de 2021, se identificaron mediante búsquedas en Cochrane Library, PubMed, Web of Science, Chinese Journal Full-text Database, Wangfang Data y Sino Med. Se tuvo en cuenta el año de publicación, las características basales de los pacientes en cada grupo, el tamaño de las muestras, la edad de los pacientes, la calidad de las investigaciones y los criterios de valoración. El riesgo de sesgo de datos se determinó con el sistema GRADE. Se estimaron los risk ratio (RR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). La heterogeneidad entre los estudios se determinó con el estadístico Q de Cochran, la prueba de chi al cuadrado y el estadístico I². Los datos se analizaron en forma conjunta con modelos de efectos aleatorios de DerSimonian-Laird cuando se identificó heterogeneidad significativa, o con modelos de efectos fijos de Mantel-Haenszel en los casos restantes. El sesgo de publicación se identificó con pruebas de Begg y de Egger. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Se identificaron 577 estudios relevantes, siete de los cuales reunieron los criterios de inclusión para el metanálisis. En los siete estudios, publicados entre 2016 y 2021, se analizaron 617 pacientes en total. El número más bajo de pacientes analizados fue 80 y el más alto, 100. En dos de los siete estudios clínicos controlados y aleatorizados, en el grupo control se consideró el tratamiento combinado con valproato de sodio más topiramato; en las siete investigaciones se analizaron los efectos de la terapia combinada con V/L.

Efecto terapéutico global

Los siete ensayos aportaron datos acerca del efecto terapéutico total. En comparación con la combinación de valproato de sodio y topiramato, el tratamiento combinado con V/L mejoró significativamente el efecto terapéutico global (RR de 1.24; IC 95%: 1.16 a 1.33; p = 0.927).

Se realizó metanálisis sobre la base de la duración del tratamiento; se observó que durante los dos meses de terapia, el aumento del efecto terapéutico global en el grupo control fue significativamente inferior en comparación con el observado en el grupo de V/L (RR de 1.20; IC 95%: 1.10 a 1.31), sin heterogeneidad significativa entre los estudios (p = 0.993; I² < 0.01%). Después de los dos meses de tratamiento, el incremento del efecto terapéutico global también fue significativamente inferior en el grupo control, en comparación con el grupo de V/L (RR de 1.30; IC 95%: 1.17 a 1.45), sin heterogeneidad importante entre los estudios (p = 0.810; I² < 0.01% para la duración del tratamiento de más de dos meses).

Debido a que se consideraron dos grupos control se realizó otro metanálisis en función de este aspecto. En los cinco estudios en los cuales los pacientes del grupo control sólo recibieron valproato de sodio, el incremento del efecto terapéutico global en el grupo control fue significativamente inferior respecto del grupo experimental (RR = 1.26; IC 95%: 1.16 a 1.37), sin heterogeneidad significativa entre los estudios (p = 0.880; I² < 0.01%). En los dos trabajos restantes en los cuales en el grupo control se utilizó valproato de sodio en combinación con topiramato, el aumento del índice terapéutico global en el grupo control también fue significativamente inferior respecto del grupo experimental (RR =1.19; IC 95%: 1.05 a 1.34), sin heterogeneidad significativa entre los estudios (p = 0.930; I² < 0.01%).

Reacciones adversas a drogas

Seis investigaciones aportaron datos para este parámetro (n = 537). En comparación con valproato de sodio como monoterapia o en combinación con topiramato, el tratamiento combinado con V/L se asoció con frecuencia significativamente reducida de reacciones adversas a drogas (RR = 0.54; IC 95%: 0.37 a 0.79; p = 0.602), sin heterogeneidad importante entre los estudios (p = 0.602; I² < 0.01%).

Aunque no se encontró sesgo de publicación para el efecto terapéutico global (p = 0.122), este tipo de sesgo no pudo ser descartado.

Análisis de sensibilidad y análisis secuencial de ensayos

En el análisis de sensibilidad con la inclusión de cada estudio, los resultados fueron semejantes. En el análisis secuencial de ensayos (trial sequential analysis[TSA]) cuando se compararon los grupos experimental y control, el valor de Z para el efecto terapéutico global fue más elevado que el valor del error de tipo I (α = 0.05) y que el valor de corte del metanálisis con TSA acumulado. Según los resultados del análisis, el número de 617 muestras incluidas en el grupo experimental fue superior al esperado (de 401), de modo que existió más de 80% de confianza para confirmar que la combinación de V/L puede aumentar significativamente el efecto terapéutico global en pacientes pediátricos con epilepsia, en comparación con el uso exclusivo de valproato de sodio.

Conclusión

Los resultados del presente metanálisis sugieren que el tratamiento combinado con V/L, respecto de la monoterapia con valproato de sodio o el tratamiento combinado con valproato de sodio más topiramato, mejora significativamente el efecto terapéutico global en niños con epilepsia y reduce, de manera significativa, la incidencia de reacciones adversas a drogas. En función de los hallazgos, los autores recomiendan el uso combinado de valproato de sodio y levetiracetam como tratamiento de primera línea para la epilepsia pediátrica.