Introducción

Hasta la fecha, cuatro medicamentos antivirales, remidesivir, molnupiravir, ensitrelvir y nirumatrelvir/ritonavir, han sido aprobados para tratar la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por sus siglas en inglés). Sin embargo, solo el remdesivir ha demostrado beneficios clínicos para los pacientes hospitalizados. Estudios sugieren que el favipiravir y el nafamostato inhiben la replicación del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por sus siglas en inglés) a través de diferentes mecanismos y se espera que la terapia combinada demuestre un efecto antiviral adicional. 

El objetivo del presente estudio fue evaluar la eficacia y la seguridad del mesilato de nafamostato combinado con favipiravir en pacientes hospitalizados con neumonía por COVID-19 leve a moderada.

Métodos

El presente estudio multicéntrico, aleatorizado, a simple ciego, controlado con placebo, y de asignación paralela se realizó en Japón. Se incluyeron pacientes hospitalizados de 20 a 74 años con infección por COVID-19 confirmada por laboratorio que presentaban neumonía confirmada en imágenes de tórax y fiebre de > 37.5 °C. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir favipiravir solo o nafamostato con favipiravir. La aleatorización se realizó estratificando por edad y comorbilidad. Todos los participantes recibieron favipiravir 1800 mg dos veces al día el día uno, y después 800 mg dos veces al día con atención estándar en los días siguientes durante un total de 7 días o hasta que se logró la mejoría clínica de hasta 14 días. El nafamostato se administró por vía intravenosa como una infusión continua a una dosis de 0.2 mg/kg/h. Los criterios de valoración incluyeron cambios en el puntaje de la escala de progresión clínica de la Organización Mundial de la Salud, el tiempo hasta la disminución de la temperatura corporal y la mejoría en la saturación de oxígeno (SpO₂). Los criterios de valoración de seguridad incluyeron la incidencia de eventos adversos, incluidos todos los cambios indeseables en los signos vitales, los síntomas, los valores de las pruebas de laboratorio y el electrocardiograma. Todos los análisis de eficacia se realizaron en la población por intención de tratar modificada, que incluyó a todos los participantes que se inscribieron y recibieron al menos una dosis de tratamiento. Se realizaron comparaciones intergrupales de eficacia entre los grupos de tratamiento asignados, independientemente de si realmente recibieron el tratamiento asignado. Sin embargo, los criterios de seguridad se evaluaron en todos los participantes que comenzaron el tratamiento.

Resultados

Se inscribieron un total de 45 pacientes entre mayo de 2020 y diciembre de 2021; 21 pacientes fueron asignados al grupo de combinación con nafamostato y favipiravir, y 24 pacientes al grupo de monoterapia con favipiravir. Ningún paciente murió al día 28. Los signos vitales y las características basales fueron similares entre los grupos de terapia combinada y monoterapia. Los síntomas, excepto mialgia y dolor articular, fueron similares entre los dos grupos. El grado de mialgia y dolor articular fue más intenso en el grupo de monoterapia. Las pruebas de laboratorio demostraron que diversos parámetros (ácido úrico, creatinina quinasa, glucosa en sangre y tiempo de protrombina y razón internacional normalizada) fueron más elevados en el grupo de monoterapia. La mediana de duración de la administración de nafamostato fue de 8 días en el grupo de combinación. La mediana de duración de la administración de favipiravir fue de 8 días y 9.5 días en los grupos de combinación y monoterapia, respectivamente.

No hubo diferencias significativas en los cambios en la escala de progresión clínica entre los grupos de nafamostato con favipiravir y favipiravir solo (mediana: -0.444 frente a -0.150, respectivamente; diferencia de medias de mínimos cuadrados: -0.294, p = 0.364). En el análisis de subgrupos, no se encontró que ninguna población específica tuviera una puntuación de pacientes significativamente diferente. El tiempo hasta la disminución en la temperatura corporal fue significativamente más corto en el grupo de combinación (5 días, intervalo de confianza del 95%: 4 a 7 que en el grupo de favipiravir sólo (9 días, intervalo de confianza del 95%: 7 a 18; p = 0.009). La mediana del tiempo de mejora en SpO₂ tendió a ser más corta en el grupo de combinación que en el grupo de monoterapia; aunque, la diferencia no fue significativa (5 días frente a 7 días, respectivamente; cociente de riesgos instantáneos, 1.78; intervalo de confianza del 95%: 0.88 a 3.63; p = 0.097). Los cambios en SpO₂ fueron mayores en el grupo de combinación que en el grupo de favipiravir solo (0.526% frente a -1.304%, respectivamente; diferencia de medias de mínimos cuadrados: 1.831; p = 0.022). La presión arterial sistólica había disminuido en mayor medida el día 7 en el grupo combinado (-18.265 mm Hg frente a -8.634 mm Hg, respectivamente; diferencia de medias de mínimos cuadrados: -9.631; intervalo de confianza del 95%: -18.660 a -0.602; p = 0.037). Otros signos vitales fueron similares entre los dos grupos.

La tasa de efectos adversos fue similar entre los dos grupos. No se informaron eventos adversos graves ni muertes, pero se produjo flebitis en el 57.1% de los pacientes en el grupo de combinación. El efecto adverso más frecuente fue la hiperuricemia (66.7% en el grupo de combinación y 54.2% en el grupo de monoterapia).

Conclusión

Aunque no se demostraron diferencias en la progresión clínica, la defervescencia temprana y la recuperación de SpO₂ fueron más rápidas en el grupo de combinación de nafamostato y favipiravir que en grupo de monoterapia con favipiravir. Los resultados del presente estudio sugieren que la terapia combinada con favipiravir y nafamostato puede considerarse como una opción terapéutica para pacientes hospitalizados con COVID-19.