Introducción

Los resultados del ensayo aleatorizado Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies (COMPASS) indicaron que la combinación de rivaroxabán dos veces al día y aspirina es más eficaz que la aspirina sola para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV), infarto agudo de miocardio (IAM) y muerte en pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP), enfermedad coronaria (EC) crónica o ambas. Debido a esto, se decidió realizar la extensión de diseño abierto y a largo plazo del estudio COMPASS para valorar los efectos a largo plazo, incluida la eficacia, la seguridad y la adhesión terapéutica, de la combinación de rivaroxabán y aspirina.

El objetivo de esta investigación fue describir los resultados de los pacientes con EC crónica, EAP o ambas, inscriptos en la extensión de diseño abierto a largo plazo del ensayo COMPASS, que fueron tratados con la combinación de 2.5 mg de rivaroxabán dos veces al día y 100 mg de aspirina una vez al día.

Métodos

El COMPASS fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico, internacional, a doble ciego, con doble simulación, que inscribió 27 395 pacientes con EC crónica, EAP o ambas. Los participantes fueron aleatorizados para recibir rivaroxabán 2.5 mg dos veces al día más aspirina 100 mg una vez al día, rivaroxabán 5 mg dos veces al día o aspirina 100 mg una vez al día. En febrero de 2017, después de un seguimiento de 23 meses, se suspendió el ensayo al observar un claro beneficio a favor de la combinación de rivaroxabán y aspirina frente a aspirina sola y rivaroxabán solo.

La extensión de diseño abierto a largo plazo incluyó a todos los pacientes inscriptos en el estudio COMPASS que completaron el seguimiento hasta el final de la aleatorización a tratamiento antitrombótico  (independientemente del tratamiento recibido o de si lo sostuvieron hasta la visita final), y que cumplían con los criterios de inclusión y exclusión de dicho ensayo. Los participantes recibieron 2.5 mg de rivaroxabán dos veces al día junto con 75 a 100 mg de aspirina una vez al día. Los controles se realizaron cada 6 meses durante un máximo de 3 años. Se analizaron dos cohortes, una incluyó pacientes inscriptos en la extensión de diseño abierto a largo plazo, y la otra a sujetos que recibieron la combinación de rivaroxabán y aspirina (n = 9152) durante el tratamiento aleatorizado (grupo de comparación). El criterio de valoración primario de eficacia fue la combinación de ACV, IAM o muerte cardiovascular. El criterio de valoración de seguridad fue la hemorragia grave, e incluyó hemorragia fatal, hemorragia sintomática en un órgano crítico, hemorragia en un sitio quirúrgico que requirió reintervención y hemorragia que condujo a la hospitalización. Estos resultados se recopilaron en formularios de eventos simplificados y no se sometieron a adjudicación. Las tasas de incidencia (eventos incidentes por 100 pacientes-año) se calcularon con intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

Resultados

Un total de 12 964 pacientes (promedio de edad al inicio de 67.2 años), de 455 sitios en 32 países, fueron inscriptos en la extensión de diseño abierto a largo plazo. El primer participante se inscribió en enero de 2018 y la última visita se realizó el 15 de junio de 2021. La mediana de duración del seguimiento fue de 374 días. En comparación con los pacientes no incorporados en la extensión, los inscriptos en esta eran un poco más jóvenes, con mayor proporción de sujetos de raza blanca, fumadores y con antecedentes de insuficiencia cardíaca, pero menor proporción tenía hipertensión, diabetes, enfermedad renal crónica, enfermedad polivascular, antecedentes de ACV o cáncer. En el momento del ingreso a la extensión, el 30.4% de los pacientes tomaba un inhibidor de la bomba de protones, el 74.5% estaba medicado con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un bloqueante de los receptores de angiotensina, el 90.5% recibía terapia hipolipemiante y el 70.2% tomaba un betabloqueante.

Durante la extensión de diseño abierto a largo plazo, 353 pacientes presentaron un evento del criterio de valoración primario, con una tasa de incidencia de 2.35 (IC 95%: 2.11 a 2.61), similar a la tasa de incidencia observada durante la evaluación aleatorizada de la combinación de rivaroxabán y aspirina (379 pacientes; tasa de incidencia de 2.18, IC 95%: 1.97 a 2.41). Además, las tasas de incidencia de mortalidad (1.87 [IC 95%: 1.65 a 2.10] frente a 1.78 [IC 95%: 1.58 a 1.98]), ACV (0.62 [IC 95%: 0.50 a 0.76] frente a 0.47 [IC 95%: 0.38 a 0.59]) e IAM (1.02 [IC 95%: 0.86 a 1.19] frente a 1.02 [IC 95%: 0.88 a 1.18]) fueron similares, con IC 95% superpuestos, mientras que las tasas de incidencia de angina parecieron ser más altas. En general, los hallazgos en los subgrupos fueron congruentes con los observados durante la evaluación aleatorizada, con tasas de eventos más altas en sujetos con mayor riesgo inicial (EC crónica más EAP, enfermedad polivascular, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal crónica o diabetes).

Durante la extensión de diseño abierto a largo plazo, las tasas de incidencia de hemorragia grave y leve fueron de 1.01 (IC 95%: 0.86 a 1.19) y 2.49 (IC 95%: 2.24 a 2.75), en comparación con 1.67 (IC 95%: 1.48 a 1.87) y 5.11 (IC 95%: 4.77 a 5.47), respectivamente, durante la fase de tratamiento aleatorizado.

Durante el tratamiento aleatorizado, los pacientes que recibieron la combinación de rivaroxabán y aspirina tuvieron tasas de incidencia más bajas de muerte cardiovascular, ACV o IAM, y tasas de incidencia más altas de hemorragia grave en comparación con los sujetos que recibieron aspirina. Durante la extensión, los pacientes asignados originalmente para recibir la combinación de rivaroxabán y aspirina tuvieron tasas de incidencia similares de muerte cardiovascular, ACV o IAM, así como de hemorragia grave, en comparación con los asignados originalmente para recibir aspirina.

Discusión

Los resultados del presente estudio indican que el tratamiento a largo plazo con 2.5 mg de rivaroxabán dos veces al día y 75 a 100 mg de aspirina una vez al día se asocia con tasas bajas del compuesto de muerte cardiovascular, ACV o IAM y hemorragia grave o leve en pacientes con EAP o EC crónica. No se identificaron nuevos problemas de seguridad durante el tratamiento a largo plazo.

Las tasas de eventos hemorrágicos fueron más bajas durante la extensión abierta a largo plazo que durante el tratamiento aleatorizado. Esto indica que los beneficios del tratamiento a largo plazo con la combinación de rivaroxabán y aspirina, en comparación con aspirina sola, superan sustancialmente los riesgos.

Durante la extensión de diseño abierto a largo plazo, los pacientes originalmente aleatorizados a rivaroxabán y aspirina tuvieron tasas de incidencia similares de muerte cardiovascular, IAM o ACV, y tasas de incidencia más bajas de hemorragia grave en comparación con los sujetos que recibieron tratamiento aleatorizado con la combinación. Sin embargo, los pacientes originalmente aleatorizados a aspirina demostraron tasas de incidencia más bajas de muerte cardiovascular, ACV o IAM, y tasas de incidencia similares de hemorragia grave durante la extensión de diseño abierto a largo plazo. Este patrón concuerda con la eficacia superior de la combinación de rivaroxabán y aspirina sobre la aspirina, que se acompaña de un aumento temprano del riesgo de hemorragia que es menos notorio a largo plazo.

Conclusiones

La extensión de diseño abierto a largo plazo del estudio COMPASS demostró que la terapia continuada con la combinación de 2.5 mg de rivaroxabán dos veces al día y 100 mg de aspirina una vez al día durante un máximo de 3 años después de completar el tratamiento aleatorizado, se asoció con tasas de incidencia de muerte cardiovascular, ACV o IAM comparables a las observadas en el ensayo aleatorizado, y con tasas bajas de hemorragia, incluida las hemorragias gastrointestinal e intracraneal. Estos datos respaldan el uso a largo plazo de la combinación de rivaroxabán y aspirina para la protección vascular en pacientes con EAP o EC crónica.