Introducción

La leishmaniasis visceral es una enfermedad parasitaria potencialmente mortal causada por Leishmania. África oriental tiene la mayor carga de esta enfermedad a nivel mundial, y afecta principalmente a los niños. Desde 2010, la combinación de estibogluconato de sodio (EGS) y paromomicina (PM) es el tratamiento de primera línea para la leishmaniasis visceral en África. La administración de EGS implica hospitalizaciones y se asocia con problemas de seguridad que pueden ser graves. El tratamiento de segunda línea es la anfotericina-B, que tiene utilidad clínica limitada, sobre todo en áreas remotas. Esto destaca la necesidad de tratamientos alternativos eficaces, seguros e idealmente de corta duración. La miltefosina (MF) es el único tratamiento oral para la leishmaniasis visceral. Estudios realizados en Asia indican que la combinación de MF y PM es una alternativa adecuada para al tratamiento de la leishmaniasis visceral.

El objetivo del presente ensayo fue determinar si la combinación de PM y MF no es inferior la combinación de EGS y PM para el tratamiento de la leishmaniasis visceral primaria en África oriental.

Métodos

Se realizó un ensayo abierto, aleatorizado, controlado, en fase III y de no inferioridad en hospitales en siete lugares en África oriental (Kenia, Uganda, Sudán y Etiopía) entre el 23 de enero de 2018 y el 17 de mayo de 2020. Se incluyeron pacientes adultos y pediátricos con síntomas y diagnóstico parasitológico de leishmaniasis visceral. Los participantes fueron asignados de forma aleatoria a recibir 20 mg/kg/día de PM por vía intramuscular más dosis alométrica de MF por vía oral durante 14 días o 20 mg/kg/día de EGS por vía intramuscular más 15 mg/kg/día de PM por vía intramuscular durante 17 días. El tratamiento de rescate estaba indicado en caso de fracaso inicial del tratamiento, recaída o intoleranacia. Los pacientes fueron seguidos durante seis meses. El criterio principal de valoración fue la curación definitiva después de seis meses, definida como la ausencia de signos y síntomas clínicos de leishmaniasis visceral en el día 210 y la ausencia de tratamiento de rescate durante el ensayo. Además, se valoró la frecuencia y la gravedad de los eventos adversos desde el inicio del tratamiento hasta el día 210 y la interrupción del tratamiento debido a efectos adversos. La prueba Blackwelder se utilizó para establecer la no inferioridad.

Resultados

De 439 personas aleatorizadas, 424 completaron el ensayo. En general, las características demográficas y basales fueron comparables entre las ramas de tratamiento. La mediana de edad fue de 11 años, y el 59.7% de los pacientes tenían menos de 12 años. Hubo mayor proporción de participantes de sexo masculino (79.7%). El 95.5% de las enfermas de sexo femenino reclutadas tenían menos de 12 años. La mayoría de los pacientes presentaron fiebre al inicio del estudio y tuvieron pérdida de peso.

La curación definitiva a los seis meses fue del 91.2% (155 de 170) y del 91.8% (156 de 170) en los brazos de PM/MF y EGS/PM, respectivamente, en el análisis primario por intención de tratar modificado (diferencia: 0.6%; intervalo de confianza del 97.5% [IC 97.5%]: -6.2 a 7.4); no se demostró la no inferioridad para un margen predefinido del 7%, ya que el límite superior del IC 97.5% del 7.4% superó ligeramente el margen de no inferioridad del 7%. En el análisis por protocolo, la eficacia fue del 92% (149 de 162) y del 91.7% (155 de 169) en los brazos de PM/MF y EGS/PM, respectivamente (diferencia: -0.3%; IC 97.5%: -7 a 6.5), lo que demuestra no inferioridad. La eficacia fue similar entre las dos ramas por grupo de edad, aunque el estudio no tuvo poder estadístico para el análisis de subgrupos. La curación definitiva se logró con mayor frecuencia en pacientes de 4 a 12 años que en pacientes de mayores de 12 a 50 años.

El porcentaje de participantes que presentaron leishmaniasis dérmica post-kala-azar después del tratamiento fue mayor en grupo EGS/PM que en el grupo PM/MF.

Ambos tratamientos fueron bien tolerados. Cuatro de los 18 eventos adversos graves estuvieron relacionados con el fármaco del estudio y una muerte estuvo relacionada con el EGS.

La dosificación alométrica aseguró una exposición similar a MF en niños (menores de 12 años) y adultos. La exposición a PM aumentó del día 1 al día 14, posiblemente debido a la disminución del aclaramiento de PM con el tiempo.

Conclusiones

Las eficacias de PM/MF y EGS/PM fueron similares y las reacciones adversas a los medicamentos fueron las esperadas dados los perfiles de seguridad de los medicamentos. Con una inyección menos cada día, una duración reducida del tratamiento y ningún riesgo de cardiotoxicidad potencialmente mortal asociada con EGS, la combinación de PM y MF es una alternativa más amigable para los pacientes niños y adultos con leishmaniasis visceral primaria en África oriental. Esta es la primera vez que un nuevo tratamiento combinado ha logrado una tasa de curación del 91% en África oriental. Como se esperaba, no se alcanzaron tasas de curación definitivas de hasta el 99%, como para PM/MF en la India, probablemente debido a las diferencias en la susceptibilidad del parásito y la mayor diversidad genética de la población de parásitos africanos o a factores del huésped como la respuesta inmunológica, ya que la exposición al medicamento parecía adecuada.