Introducción

La hipertensión arterial es el principal factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular, discapacidad y mortalidad. En los Estados Unidos se estima que alrededor del 10% de las personas con hipertensión arterial tienen hipertensión resistente al tratamiento (HRT), es decir, valores elevados de presión arterial a pesar del uso de, por lo menos, tres fármacos antihipertensivos de clases distintas, incluido un diurético. Los pacientes con HRT tienen riesgo sustancialmente más alto de eventos cardiovasculares y renales. Los pacientes con HRT suelen recibir tratamiento con, por lo menos, 4 agentes antihipertensivos, con el objetivo de lograr valores de presión arterial sistólica y diastólica de menos de 130 y 80 mm Hg. Las guías vigentes recomiendan el agregado de espironolactona, un antagonista de los receptores de mineralocorticoides, como cuarto agente antihipertensivo. Sin embargo, entre el 40% y el 50% de los pacientes hipertensos no reciben el tratamiento adecuado, y desde 2007 no se han introducido nuevos agentes farmacológicos.

Los inhibidores de la aldosterona sintasa suprimen la síntesis de la hormona, en vez de bloquear los receptores correspondientes. Estudios previos preclínicos y de fase I mostraron que el baxdrostat tiene selectividad alta para la sintasa de aldosterona, en comparación con la enzima necesaria para la síntesis de colesterol, la 11β-hidroxilasa, con secuencia 93% similar a la de la aldosterona sintasa. El uso de baxdrostat en diversas dosis reduce los niveles de aldosterona, pero no de cortisol. El objetivo del presente estudio fue determinar la eficacia y la seguridad del baxdrostat en pacientes con HRT.

Pacientes y métodos

Para el presente estudio multicéntrico, controlado con placebo y aleatorizado, pacientes con HRT fueron asignados de manera aleatoria a tratamiento con baxdrostat en dosis de 0.5 mg, 1 mg o 2 mg, una vez por día durante 12 semanas, o a placebo. La HRT se definió en presencia de valores de presión arterial sistólica y diastólica de 130/80 mm Hg o más altos, a pesar del uso de dosis estables de, por lo menos, tres agentes antihipertensivos, incluido un diurético.

El criterio principal de valoración fue el cambio en la presión arterial sistólica en la semana 12, respecto de los valores basales, en cada grupo de dosis de baxdrostat, respecto de placebo.

Resultados

Un total de 248 pacientes completaron el estudio. Los cambios dependientes de la dosis en la presión arterial sistólica fueron de -20.3 mm Hg, -17.5 mm Hg, -12.1 mm Hg y -9.4 mm Hg en los grupos de tratamiento con 2 mg, 1 mg, 0.5 mg y placebo, respectivamente.

La diferencias en el cambio de la presión arterial sistólica entre el grupo de tratamiento con 2 mg y el grupo placebo fue de -11.0 mm Hg (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -16.4 a -5.5; p < 0.001), en tanto que la diferencia entre el grupo de tratamiento con 1 mg y el grupo placebo fue de -8.1 mm Hg (IC 95%: -13.5 a -2.8; p = 0.003). No se registraron decesos ni eventos adversos graves, en relación con el tratamiento con baxdrostat; tampoco se produjeron casos de insuficiencia adrenocortical. El tratamiento con baxdrostat se asoció con aumentos de los niveles de potasio de 6 mmol/l o más altos en dos pacientes, pero este incremento no apareció cuando la droga se interrumpió y se volvió a administrar.

Conclusión

En el presente estudio con pacientes con HRT, el uso de baxdrostat se asoció con reducciones significativas de la presión arterial. El efecto se acompañó de reducciones de los niveles plasmáticos de aldosterona y con aumento compensatorio de la actividad de renina en plasma, pero sin disminuciones en la concentración de cortisol. El tratamiento con baxdrostat, en general, se toleró bien; ningún enfermo debió interrumpir el tratamiento por hiperpotasemia.