Introducción

Los transportadores de sodio y glucosa (SGLT por su sigla en inglés) son una familia de proteínas de membrana, involucrados en el transporte de glucosa, aminoácidos y algunos iones. Estos SGLT se encuentran en la mucosa del intestino delgado (enterocitos) y en los túbulos proximales de las nefronas (túbulos contorneados proximales y túbulos contorneados distales). Los SGLT2 son fuertes transportadores de la glucosa; en los riñones, el 98% de la glucosa filtrada es reabsorbida en los glomérulos por acción de los SGLT2. Por lo tanto, la inhibición de la SGLT2 reduce la absorción de glucosa en los túbulos proximales y disminuye la concentración de glucosa en sangre. Los inhibidores del SGLT2 representan una nueva clase de agentes hipoglucemiantes, aprobados para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

La diabetes se asocia fuertemente con la enfermedad cardiovascular, de modo que según los requisitos de la Food and Drug Administration de los Estados Unidos, los tratamientos hipoglucemiantes deben ser seguros en términos de eventos cardiovasculares. Numerosos estudios clínicos controlados y aleatorizados a gran escala tuvieron por finalidad determinar posibles asociaciones entre el uso de inhibidores de SGLT2 y el riesgo de eventos cardiovasculares. En el estudio DECLARE-TIMI58, el mayor realizado hasta ahora, se investigó la asociación entre el uso de dapagliflozina y el riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (ECVA) o con riesgo alto de ECVA. En comparación con el grupo control, el tratamiento con dapagliflozina redujo de manera significativa el riesgo de mortalidad por causas cardiovasculares en un 17%, y el riesgo de internación por insuficiencia cardíaca en un 27%. Sin embargo, el tratamiento con dapagliflozina no redujo el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (ECVM) ni de infarto agudo de miocardio (IAM).

El estudio EMPA-REG OUTCOME fue un ensayo multicéntrico, a doble ciego, aleatorizado y controlado, diseñado con la finalidad de determinar los efectos del tratamiento con empagliflozina sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 o con riesgo alto de ECVM. En ese estudio, el uso de empagliflozina redujo el riesgo de ECVM, la mortalidad por eventos cardiovasculares, la internación por insuficiencia cardíaca, y la mortalidad por cualquier causa. Los resultados no homogéneos en metanálisis previos podrían obedecer, en parte, a los diferentes tipos de inhibidores de SGLT2. Cabe destacar que en algunos estudios, el uso de estos fármacos se asoció con cetoacidosis diabética grave o mortal. También se ha referido riesgo aumentado de fracturas y amputaciones. Por lo tanto, el objetivo del presente metanálisis de estudios clínicos controlados y aleatorizados fue determinar la seguridad de estos fármacos en pacientes con diabetes tipo 2.

Métodos

Para la revisión se siguieron las pautas Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) y la metodología PICOS (intervention, comparison, outcome, study design): estudios con pacientes de 18 años o más tratados con inhibidores de SGLT2, respecto de placebo, en los cuales se refirieron los índices de ECVM, y de mortalidad. Los artículos publicados hasta 25 de enero de 2021 se identificaron mediante búsquedas en PubMed, Google Scholar, ClinicalTrials.gov, y la Cochrane Library. Se incluyeron estudios publicados en cualquier idioma con pacientes tratados con canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, ertugliflozina, y sotagliflozina. Se tuvieron en cuenta el año de publicación, el período de reclutamiento, el tamaño de la muestra, las intervenciones, la duración del seguimiento, las características de los pacientes en cada estudio y el diseño de la investigación. La calidad metodológica de los ensayos se determinó con el método Cochrane. Entre los eventos de seguridad se consideraron el daño renal agudo (DRA), la cetoacidosis diabética, la hipoglucemia, las infecciones del tracto urinario, los eventos de tromboembolismo, las fracturas óseas, la depleción de volumen y las amputaciones. Se estimaron los RR con intervalos de confianza del 95%; la heterogeneidad entre los estudios se determinó con la p y el estadístico I². Se realizaron análisis de sensibilidad para identificar la fuente de la heterogeneidad, en caso de heterogeneidad alta. Según el grado de heterogeneidad se aplicaron modelos de efectos fijos o de efectos aleatorios. El sesgo de publicación se determinó con gráficos en embudo.

Resultados

Para el metanálisis se analizaron 15 estudios aleatorizados y controlados con 78 212 pacientes.

El uso de inhibidores de SGLT2 redujo el riesgo de mortalidad por cualquier causa (RR de 0.89; IC 95%: 0.85 a 0.94; I² = 32%; p < 0.01), de mortalidad por causas cardiovasculares (RR de 0.87; IC 95%: 0.82 a 0.93; I² = 11%; p < 0.01), de ECVM (RR de 0.89; IC 95%: 0.84 a 0.94; I² = 46%; p < 0.01), de internación por insuficiencia cardíaca (RR de 0.70; IC 95%: 0.66 a 0.74; I² = 0%; p < 0.01), y de DRA (RR de 0.81; IC 95%: 0.73 a 0.90; I² = 0%; p < 0.01), pero aumentó el riesgo de cetoacidosis diabética (RR de 2.56; IC 95%: 1.72 a 3.80; I² = 0%; p < 0.01).

No se observaron beneficios aparentes para el IAM y el accidente cerebrovascular, entre los sujetos asignados a inhibidores de SGLT2 respecto de los grupos control.

Los inhibidores de SGLT2 redujeron el riesgo de mortalidad por cualquier causa, de ECVM, de mortalidad por causas cardiovasculares, y de internación por insuficiencia cardíaca en pacientes con diabetes; además, redujeron el riesgo de mortalidad por cualquier causa, de ECVM, de mortalidad por causas cardiovasculares, de IAM y de internación por insuficiencia cardíaca en prevención primaria, y disminuyeron el riesgo de mortalidad por cualquier causa, de mortalidad por causas cardiovasculares y de internación por insuficiencia cardíaca en pacientes con ECVA y en pacientes con insuficiencia cardíaca. Estos fármacos también redujeron el riesgo de ECVM, de mortalidad por causas cardiovasculares y de internación por insuficiencia cardíaca en pacientes con enfermedad renal crónica.

Conclusión

Los resultados del presente metanálisis indican que el tratamiento con inhibidores de SGLT2 disminuye la mortalidad por cualquier causa, la mortalidad por causas cardiovasculares, el riesgo de ECVM, internación por insuficiencia cardíaca y de DRA, pero aumenta el riesgo de cetoacidosis diabética.