Introducción

La rinosinusitis crónica (RSC) con pólipos nasales (RSC-PN) es una enfermedad inflamatoria crónica de los senos paranasales y la cavidad nasal, asociada con carga sintomática importante y con compromiso sustancial de la calidad de vida. En la fisiopatogenia de la RSC-PN participa predominantemente la inflamación de tipo 2, mediada por la interleuquina (IL) 4, la IL-13 y la IL-5, y la infiltración tisular con eosinófilos, linfocitos, basófilos y células cebadas. Aunque en pacientes de Japón y de Asia Oriental, la RSC-PN ha sido clásicamente relacionada con infiltrados de neutrófilos, en los últimos años se comprobaron cambios en el patrón inflamatorio en estos pacientes, con infiltrados eosinofílicos, tal vez en relación con cambios en los factores ambientales, y con el uso creciente de corticoides inhalatorios para el tratamiento del asma. Se considera que la RSC eosinofílica (RSCE) y la RSC-PN aparecen en el contexto de inflamación por linfocitos T colaboradores (Th) 2. En un estudio se refirió un aumento considerable de la eosinofilia tisular en los pólipos nasales, en el transcurso de 10 a 20 años, posiblemente en relación con factores ambientales, como la polución del aire, la microbiota, y el uso de antibióticos en pacientes con RSC e inflamación mucosa.

A partir del Japanese Epidemiological Survey of Refractory Eosinophilic Rhinosinusitis (JESREC) se ha creado y validado un algoritmo diagnóstico para la RSCE con pólipos nasales (RSCE-PN); se espera que la clasificación de la enfermedad, en relación con la gravedad de la eosinofilia, mejore el abordaje de estos pacientes. En función de las guías JESREC, la RSC-PN se clasifica en RSC no eosinofílica y en RSCE leve, moderada y grave; el 45.2% de los pacientes de Japón con RSC luego de la cirugía endoscópica de los senos paranasales tendrían enfermedad no eosinofílica, con inflamación de tipo 2, también asociada con el asma grave eosinofílica, caracterizada por la eosinofilia en esputo y por aumentos leves a moderados del recuento de eosinófilos en sangre periférica.

En pacientes con asma grave y eosinofilia periférica, el uso de agentes dirigidos contra la IL-5 se asocia con riesgo reducido de exacerbaciones de la enfermedad, de modo que en el asma eosinofílica, la eosinofilia representa un biomarcador potencialmente útil para el uso de agentes biológicos. En cambio, la utilidad del estado de eosinofilia, como biomarcador de la terapia biológica, en pacientes con RSC-PN no se conoce.

El dupilumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano que bloquea el componente compartido de los receptores de IL-4 e IL-13, involucrados en la respuesta inflamatoria de tipo 2. En Japón, este fármaco está aprobado para el tratamiento adyuvante de adultos con RSC-PN no controlada con el tratamiento estándar.

En el estudio SINUS-52 de fase III se reunió el criterio de eficacia para el dupilumab, en términos de los cambios en la semana 24, respecto de los registros basales, en el puntaje de pólipos nasales (nasal polyp score [NPS]), el puntaje de obstrucción y congestión nasal (CN) y del puntaje de Lund-Mackay en la tomografía computarizada (LMK-TC). El tratamiento con dupilumab, agregado al furoato de mometasona en spray nasal, respecto de solo mometasona, mejoró de manera significativa las variables clínicas, endoscópicas y radiográficas, en pacientes con RSC-PN refractaria al tratamiento estándar. El objetivo del presente estudio fue determinar si el estado de eosinofilia en pacientes con RSC-PN, según el algoritmo JESREC, constituye un factor de predicción de la eficacia de dupilumab, respecto de placebo, en participantes del estudio SINUS-52.

Pacientes y métodos

El ensayo SINUS-52 fue un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, realizado con pacientes con RSC-PN grave no controlada. Para el estudio se incluyeron adultos de 18 años o más con 5 puntos o más en el NPS en la valoración endoscópica bilateral; los enfermos fueron asignados de manera aleatoria (1:1:1) a tratamiento con dupilumab en dosis de 300 mg por vía subcutánea cada 2 semanas durante 52 semanas; a dupilumab en dosis de 300 mg por vía subcutánea cada 2 semanas durante 24 semanas, seguido de dupilumab cada 4 semanas hasta la semana 28, o a placebo (solo spray nasal con mometasona) cada 2 semanas durante 52 semanas.

Resultados

Fueron analizados 438 pacientes. El tratamiento con dupilumab se asoció con mejoras significativas del NPS, del puntaje de CN y del puntaje LMK-TC, respecto de placebo, en la semana 24 en todos los grupos de RSCE (p < 0.001); las mejoras se mantuvieron o aumentaron en la semana 52 (p < 0.001).

No se observaron interacciones significativas entre el subgrupo de RSC (no eosinofílica, RSCE leve y RSCE moderada a grave) y el tratamiento con dupilumab para todos los criterios principales de valoración hasta las semanas 24 y 52 (p > 0.05; con excepción del puntaje del LMK-TC en la semana 24, p = 0.0275). El tratamiento con dupilumab se toleró bien en todos los subgrupos de pacientes.

Conclusión

El tratamiento con dupilumab se asocia con mejoras sintomáticas, endoscópicas y radiográficas significativas en pacientes con RSC-PN refractaria al tratamiento con corticoides intranasales, de manera independiente del estado eosinofílico, de modo que la eosinofilia en sangre no sería un biomarcador apropiado para predecir la eficacia del dupilumab en pacientes con RSC-PN.