Introducción

Se necesitan tratamientos ambulatorios tempranos ampliamente disponibles para la infección por Coronavirus 2 asociado con el síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por sus siglas en ingles) para prevenir la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por sus siglas en inglés) grave debido a la disminución de la eficacia de la vacuna y la aparición de nuevas variantes. El acceso a la terapia ambulatoria actual sigue siendo limitado, las interacciones farmacológicas graves pueden impedir su uso y la eficacia de los anticuerpos monoclonales se ve desafiada por la evolución viral. Los medicamentos que satisfacen esta necesidad pueden incluir metformina, ivermectina y fluvoxamina sobre la base de modelos biofísicos, que predijeron que la traducción de proteínas puede ser un objetivo de la terapia antiviral.

El objetivo de la presente investigación fue analizar la eficacia de la metformina, la ivermectina y la fluvoxamina para prevenir que la COVID-19 progrese a enfermedad grave.

Métodos

En el presente ensayo en fase 3, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo se realizó en seis instituciones en los Estados Unidos. Se utilizó un diseño factorial de 2 por 3 para probar la eficacia de tres medicamentos reutilizados (metformina, ivermectina y fluvoxamina) para prevenir la infección por SARS-CoV-2 grave en pacientes adultos no hospitalizados que se habían inscrito dentro de los 3 días posteriores al diagnóstico confirmado de infección y menos de 7 días después del inicio de los síntomas. Los pacientes tenían entre 30 y 85 años, y todos tenían sobrepeso u obesidad. El criterio principal de valoración compuesto fue la hipoxemia (≤ 93% de saturación de oxígeno en la oximetría domiciliaria), la visita al servicio de urgencias, la hospitalización o la muerte. Todos los análisis utilizaron controles que se habían sometido a una aleatorización simultánea y se ajustaron para la vacunación contra SARS-CoV-2 y la recepción de otros medicamentos del ensayo. El 30 de diciembre de 2020 inició la inscripción de pacientes para evaluar la metformina en comparación con el placebo. En la parte del ensayo que involucra el diseño factorial 2 por 3, la inscripción comenzó el 21 de mayo de 2021. La inscripción finalizó el 28 de enero de 2022.Los seis grupos del ensayo se asignaron para recibir metformina más fluvoxamina, metformina más ivermectina, metformina más placebo, placebo más fluvoxamina, placebo más ivermectina o placebo más placebo.

Resultados

Un total de 1431 pacientes fueron aleatorizados, de estos 1323 fueron incluidos en el análisis principal. La mediana de edad de los pacientes fue de 46 años. El 56% eran mujeres (6% de las cuales estaban embarazadas) y el 52% habían sido vacunadas. La mediana del índice de masa corporal fue de 30. El promedio del número de días desde el inicio de los síntomas hasta el inicio de un fármaco de prueba fue de 4.8 días.

Se produjo un evento primario (hipoxemia, visita al servicio de urgencias, hospitalización o muerte) en 333 de 1305 pacientes con datos completos (25.5%); de estos pacientes, 134 de 686 (19.5%) estaban vacunados, frente a 199 de 615 (32.4%) que no estaban vacunados. El odds ratio ajustado para un evento principal fue de 0.84 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.66 a 1.09; p: 0.19) con metformina, 1.05 (IC 95%: 0.76 a 1.45; p: 0.78) con ivermectina y 0.94 (IC 95%: 0.66 a 1.36; p: 0.75) con fluvoxamina. En análisis secundarios preespecificados, el odds ratio ajustado para la visita al departamento de emergencias, la hospitalización o la muerte fue de 0.58 (IC 95%: 0.35 a 0.94) con metformina, 1.39 (IC 95%: 0.72 a 2.69) con ivermectina y 1.17 (IC 95%: 0.57 a 2.40) con fluvoxamina. El odds ratio ajustado para hospitalización o muerte fue de 0.47 (IC 95%: 0.20 a 1.11) con metformina, 0.73 (IC 95%: 0.19 a 2.77) con ivermectina y 1.11 (IC 95%: 0.33 a 3.76) con fluvoxamina. Los efectos fueron congruentes en todos los subgrupos, incluso según el antecedente de vacunación, el período de variante y la presencia de embarazo. Debido a que la hospitalización y la muerte fueron raras, los subgrupos no se evaluaron nuevamente después de la eliminación secuencial de la variable para la visita al departamento de emergencias. Hasta el día 28, se produjo hospitalización o muerte en 8 de 596 pacientes (1.3%) que recibieron metformina y en 19 de 601 controles (3.2%).

Ni los síntomas generales ni los síntomas específicos de COVID-19 se redujeron más rápido con el placebo que con cualquiera de los medicamentos del ensayo. No se produjeron eventos adversos graves relacionados con la medicación.

Conclusiones

En el presente ensayo aleatorizado en el que participaron sujetos adultos con sobrepeso y obesidad, ninguno de los tres fármacos del ensayo evitó un evento primario de hipoxemia, visita al servicio de urgencias, hospitalización o muerte asociada con COVID-19.Se demostró un posible beneficio para la prevención de los componentes más graves del criterio principal de valoración (visita al servicio de urgencias, hospitalización o muerte) para la metformina. Sin embargo, este hallazgo fue un criterio de valoración secundario preespecificado y, por lo tanto, no puede considerarse definitivo a la espera de los resultados de otros ensayos. Ninguno de los fármacos del ensayo resultó en una menor gravedad de los síntomas que el placebo idéntico.