Introducción

En marzo de 2020, la Organización Mundial de la Salud declaró la pandemia de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por sus siglas en inglés). Hasta el 9 de mayo de 2022, se han informado a nivel mundial alrededor de 510 000 000 casos de COVID-19 que provocaron al menos seis millones de muertes. En la mayoría de los pacientes, esta enfermedad se caracteriza por un curso leve. En otros, se manifiesta como una forma grave de neumonía intersticial que conduce a un síndrome respiratorio agudo grave. La COVID-19 es una infección respiratoria viral protrombótica que provoca eventos tromboembólicos arteriales y venosos. Las heparinas ejercen efectos antitrombóticos y antiinflamatorios y pueden tener propiedades antivirales. Los ensayos aleatorizados confirmaron que la heparina en dosis terapéutica (frente a la dosis profiláctica) es beneficiosa en pacientes hospitalizados con COVID-19 moderadamente grave, pero no en aquellos que requieren cuidados intensivos o ventilación invasiva.

El objetivo de la presente investigación fue investigar si la tromboprofilaxis con enoxaparina (heparina de bajo peso molecular) evita la hospitalización y la muerte en pacientes ambulatorios sintomáticos pero clínicamente estables con COVID-19.

Métodos

El presente ensayo en fase 3, aleatorizado, abierto, de grupos paralelos e iniciado por un investigador se realizó en ocho centros de Suiza y Alemania. Los pacientes ambulatorios de 50 años o más con COVID-19 agudo eran elegibles si presentaban síntomas respiratorios o temperatura corporal por encima de 37.5°C y tenían una prueba positiva para SARS-CoV-2 en los cinco días anteriores. Se excluyó a los pacientes que presentaban contraindicaciones para el tratamiento anticoagulante, como disfunción renal o hepática grave, anemia grave, hemorragia importante reciente o tratamiento antiagregante plaquetario dual. Los participantes elegibles se sometieron a una asignación al azar estratificada por bloques (por grupo de edad de 50 a 70 años frente a > 70 años y por centro de estudio) en una proporción de 1:1 para recibir 40 mg de enoxaparina por vía subcutánea una vez al día durante 14 días o atención estándar (sin tromboprofilaxis). Personal capacitado realizó llamadas telefónicas de seguimiento 3, 7, 14, 30 y 90 días después de la aleatorización. El criterio de valoración principal fue una combinación de hospitalización y muerte por todas las causas dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización. El análisis de los criterios de valoración de eficacia se realizó en la población por intención de tratar. El criterio de valoración principal de seguridad fue la hemorragia mayor.

Resultados

En el análisis intermedio formal predefinido para la eficacia (50% de la población total del estudio), una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos independiente recomendó la terminación anticipada del ensayo sobre la base de criterios estadísticos predefinidos que consideraron la probabilidad muy baja de demostrar la superioridad de la tromboprofilaxis con enoxaparina para el criterio de valoración principal según los supuestos iniciales del diseño del estudio. Entre el 15 de agosto de 2020 y el 14 de enero de 2022, de 3319 participantes preseleccionados, 472 se incluyeron en la población por intención de tratar y se asignaron aleatoriamente para recibir enoxaparina (n = 234) o atención estándar (n = 238). La mediana de edad fue de 57 años y 217 (46%) eran mujeres.Las características iniciales fueron similares en el grupo de enoxaparina y en el grupo de atención estándar. La mediana de tiempo entre el diagnóstico de COVID-19 y la aleatorización fue de tres días.

En general, 115 (24%) de 472 participantes tenían hipertensión arterial, 38 (8%) diabetes, 22 (5%) una enfermedad aterosclerótica conocida y nueve (2%) enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Los síntomas respiratorios iniciales más prevalentes fueron tos (78%), rinorrea (72%), expectoración (42%) y dolor de garganta (39%). En general, 169 (36%) participantes tenían una temperatura corporal de más de 37.5°C. La disnea en reposo estuvo presente en 39 (8%) participantes, mientras que 181 (38%) tenían disnea de esfuerzo. Los síntomas típicos de COVID-19, como la anosmia y la disgeusia, estuvieron presentes en 261 (55%) y 238 (50%) participantes, respectivamente. En total, 19 (4%) participantes informaron episodios sincopales o presincopales y 42 (9%) tuvieron palpitaciones. La adhesión terapéutica al tratamiento con enoxaparina fue del 93%.

Ninguno requirió reducciones de dosis o suspendió la enoxaparina por toxicidad relacionada con el fármaco. Los pacientes fueron seguidos durante una mediana de 30 días. El riesgo a 30 días del criterio principal fue similar en los participantes asignados a recibir enoxaparina y en los controles (8 [3%] de 234 frente a 8 [3%] de 238; riesgo relativo ajustado: 0.98; intervalo de confianza del 95%: 0.37 a 2.56; p = 0.96). Todas las hospitalizaciones estaban relacionadas con COVID-19 y en su mayoría fueron por neumonía e insuficiencia respiratoria. No se informaron muertes durante el estudio. No se registraron eventos hemorrágicos mayores. Se registraron ocho eventos adversos graves en el grupo de enoxaparina frente a nueve en el grupo de control.

Conclusiones

Los hallazgos de la presente investigación sugieren que la tromboprofilaxis primaria con enoxaparina no reduce las hospitalizaciones y las muertes entre pacientes ambulatorios con COVID-19 sintomática. La futilidad del tratamiento según los supuestos iniciales del diseño del estudio no pudo ser valorada de manera concluyente debido a la representación insuficiente de los pacientes mayores y las bajas tasas de eventos consiguientes.