Introducción 

El coronavirus 2 causante del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por su sigla en inglés), responsable de la pandemia de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por su sigla en inglés), provoca morbilidad y mortalidad significativas. La mayoría de los pacientes hospitalizados no están gravemente enfermos y no requieren apoyo a nivel de cuidados intensivos. Aunque se ha demostrado que una dosis terapéutica de heparina aumenta la cantidad de días con vida y sin soporte orgánico en pacientes no críticos con COVID-19, el 24% de los enfermos murió o requirió apoyo a nivel de cuidados intensivos, lo que destaca la necesidad de terapias adicionales en esta cohorte de alto riesgo. Las plaquetas representan un objetivo terapéutico potencial para mejorar los resultados clínicos en pacientes con COVID-19. Se descubrió que los biomarcadores circulantes que reflejan la actividad plaquetaria están asociados de forma independiente con el riesgo de enfermedad grave, trombosis y muerte en pacientes con COVID-19.

El objetivo del presente estudio fue evaluar los beneficios y riesgos de agregar un inhibidor de P2Y12 a la terapia anticoagulante en pacientes no críticos hospitalizados por COVID-19.

Métodos

Entre febrero de 2021 y junio de 2021 se llevó a cabo un ensayo clínico aleatorizado adaptativo, bayesiano, abierto que incluyó a 562 pacientes no críticos hospitalizados por COVID-19, confirmada por laboratorio, en 60 hospitales de Brasil, Italia, España y los Estados Unidos. La fecha del seguimiento final de 90 días fue el 15 de septiembre de 2021. Los participantes fueron aleatorizados, en una proporción 1:1, para recibir una dosis terapéutica de heparina más un inhibidor de P2Y12 (n = 293) o una dosis terapéutica de heparina sola (atención habitual) (n = 269), durante 14 días o hasta el alta hospitalaria, lo que ocurriera antes. Los participantes se estratificaron por sitio del hospital y por la gravedad de la enfermedad utilizando un sistema basado en la web. El ticagrelor fue el inhibidor de P2Y12 preferido; sin embargo, se permitió el uso de clopidogrel y prasugrel. El criterio de valoración primario compuesto fueron los días sin apoyo de órganos, evaluados en una escala ordinal que combinó la muerte en el hospital y, para aquellos que sobrevivieron al alta hospitalaria, el número de días sin problemas respiratorios o soporte de órganos cardiovascular hasta el día 21 de la hospitalización índice. El criterio de valoración primario de seguridad fue la hemorragia grave a los 28 días, según lo definido por la International Society on Thrombosis and Hemostasis. Los odds ratios (OR) fueron calculados con intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

Resultados

Se interrumpió la inscripción de pacientes que no estaban en estado crítico cuando se cumplió el criterio preespecificado de futilidad. Los 562 pacientes que fueron aleatorizados (media de edad de 52.7 años; 41.5% mujeres; 38.1% de raza no blancay 46% de origen hispano) completaron el ensayo.

En el momento de la aleatorización, el 88.4% había estado recibiendo oxígeno suplementario (el 57% de los cuales recibía > 2 litros por minuto). Las terapias basales concomitantes incluyeron corticosteroides (64.1%), remdesivir (52%) y antagonistas del receptor de interleuquina 6 (2.8%). Los 2 grupos aleatorizados estaban bien equilibrados en la mayoría de las características. Sin embargo, un porcentaje menor de pacientes en el grupo del inhibidor de P2Y12 que en el grupo de atención habitual tenía antecedentes de hipertensión. El uso de aspirina al inicio del estudio fue comparable entre los grupos. El 87% de los pacientes del grupo del inhibidor de P2Y12 y el 88% de los pacientes del grupo de atención habitual recibieron inicialmente una dosis terapéutica de heparina, al final del día uno del estudio. La mediana de duración del tratamiento con el fármaco en estudio fue de 6 días. En el grupo de atención habitual, ningún paciente recibió un inhibidor de P2Y12. En el grupo de inhibidores de P2Y12, el ticagrelor fue utilizado en el 63% de los pacientes, y el clopidogrel en el 37%. La mediana del número de días sin apoyo orgánico fue de 21 días en los pacientes de ambos grupos (OR ajustado: 0.83; IC 95%: 0.55 a 1.25; probabilidad posterior de futilidad [definida como un OR < 1.2]: 96%).

En comparación con la atención habitual, la probabilidad posterior de que los inhibidores de P2Y12 aumentaran la supervivencia hasta el alta hospitalaria fue del 23% (OR: 0.75; IC 95%: 0.33 a 1.56). Hubo un 89% de probabilidad de futilidad de que el uso de un inhibidor de P2Y12 condujera a mayor probabilidad de supervivencia hasta el alta hospitalaria. El modelo logístico acumulado de frecuencia demostró resultados similares al análisis bayesiano.

En total, 75 pacientes (26%) en el grupo de inhibidores de P2Y12 y 58 sujetos (22%) en el grupo de atención habitual fallecieron o requirieron asistencia orgánica respiratoria o cardiovascular durante los primeros 28 días (OR ajustado: 1.19; IC 95%: 0.84 a 1.68, p = 0.34). Hubo hemorragia grave en 6 pacientes (2.0%) en el grupo de inhibidores de P2Y12 y en 2 individuos (0.7%) en el grupo de atención habitual (OR ajustado: 3.31; IC 95%: 0.64 a 17.2; p = 0.15).

Conclusiones

Entre los pacientes no críticos hospitalizados por COVID-19, el uso de un inhibidor de P2Y12 además de una dosis terapéutica de heparina, en comparación con una dosis terapéutica de heparina sola, no resultó en un aumento de las probabilidades de más días sin apoyo de órganos dentro de los 21 días durante la hospitalización. Las complicaciones hemorrágicas graves fueron infrecuentes y no significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento.