Las benzodiazepinas (BDZ) pertenecen a una clase de fármacos psicoactivos con efectos depresores sobre el sistema nervioso central (SNC) que son ampliamente indicados en todo el mundo. Las BDZ difunden rápidamente a través de la barrera hematoencefálica, afectan al neurotransmisor inhibitorio GABA y ejercen un efecto sedante. El GABA es el neurotransmisor más común del SNC y las BDZ actúan sobre la subunidad alfa del receptor de GABA (GABA-A). Esta subunidad tiene varias isoformas que determinan el efecto de las BDZ sobre el SNC; la subunidad A-1 es responsable del efecto sedante, de la amnesia anterógrada y del efecto anticonvulsivo; la subunidad A-2 está relacionada con el efecto ansiolítico y miorrelajante.

Dada su alta liposolubilidad, las BDZ tienen un alto volumen de distribución corporal, con mayores concentraciones tisulares que plasmáticas. Después de ejercer sus efectos, las BDZ son metabolizadas principalmente por el hígado, donde son conjugadas para su eliminación. Las BDZ deben ser utilizadas con precaución en ancianos, en fumadores y en personas con enfermedades hepáticas.

Debido al rápido comienzo de acción y al alivio inmediato de los síntomas, las BDZ son utilizadas para el insomnio, la ansiedad, los ataques de pánico, la espasticidad, la hipertonía muscular y la epilepsia. En las décadas de 1960 y 1970, su uso se popularizó como “calmante” e inductor del sueño; su consumo masivo hizo aparecer la realidad de la dependencia a las BDZ. Los consumidores crónicos de estos fármacos presentan a menudo dependencia con alto riesgo de abuso. La interrupción de las BDZ después de su uso crónico puede precipitar síntomas de abstinencia y convulsiones. Estos riesgos parecen ser mayores con las BDZ de acción corta. Los factores que determinan la prevalencia y la gravedad de las crisis de abstinencia incluyen: duración del consumo, vida media de eliminación, dosis diaria, velocidad de la suspensión del fármaco y potencia de la BDZ. Un estudio informó un 40% de probabilidad de abstinencia en aquellas personas que cesan abruptamente un consumo mayor de seis meses de una BDZ de acción prolongada.

El objetivo de esta revisión es actualizar las indicaciones para el uso de BDZ, los riesgos de dependencia, de abuso y de abstinencia, y los conocimientos sobre el deterioro cognitivo asociado con el empleo de estos fármacos.

Uso clínico de las benzodiazepinas

Las indicaciones más comunes de las BDZ son los ataques de pánico y el trastorno de ansiedad generalizada (TAG). Las BDZ se clasifican por la duración de su acción y por su potencia. Las diferencias en estas características dictan su aplicabilidad clínica. El oxazepam, el temazepam y el clordiazepóxido son BDZ de baja potencia y de baja toxicidad. El alprazolam, el lorazepam y el clonazepam tienen alta potencia y mayor riesgo de efectos adversos. El temazepam se utiliza para el insomnio; el clonazepam, para la ansiedad y las convulsiones; el lorazepam, para los estados de rigidez y para las convulsiones, y el diazepam, para la ansiedad, los espasmos musculares y las convulsiones. Otras indicaciones importantes de las BDZ incluyen el tratamiento de la catatonía (rigidez, inmovilidad, movimientos sin propósito, trastornos de consciencia), de las convulsiones y de los cuadros de abstinencia por alcohol y por BDZ. La catatonía puede estar presente en pacientes con trastorno bipolar, con esquizofrenia y con otras enfermedades.

Las BDZ son utilizadas en el tratamiento de emergencia de los síndromes convulsivos (estado de mal epiléptico, convulsiones agudas, convulsiones en agrupamiento, convulsiones por abstinencia). El daño neuronal puede comenzar ya a los cinco minutos de actividad convulsiva, por lo que el control rápido de las convulsiones es imperativo. El diazepam, el lorazepam y el midazolam son las BDZ más frecuentemente usadas para el control de las convulsiones. El síndrome de abstinencia alcohólica se produce al suspender el efecto sedante y depresor del alcohol sobre el SNC; luego de una estimulación prolongada de los receptores GABA, la suspensión brusca del alcohol lleva a una actividad autonómica descontrolada y al aumento de estimulación simpática; estos mecanismos desembocan en agitación psicomotriz, diaforesis, ansiedad, náuseas, vómitos, temblores, convulsiones y delirio. El síndrome de abstinencia a BDZ tiene características clínicas en común con la abstinencia alcohólica.

A pesar de las ventajas terapéuticas de las BDZ, su alto potencial de dependencia y de riesgo de abstinencia hace que no estén recomendadas más allá de pocas semanas de tratamiento, aunque se reportan muchos pacientes con consumo prolongado (incluso años o décadas), especialmente entre los mayores de 65 años. El consumo prolongado de BDZ es definido como aquel de dos meses o más en dosis terapéuticas; los efectos adversos del uso prolongado son más frecuentes en pacientes de edad avanzada e incluyen deterioro psicomotor, accidentes viales, deterioro cognitivo (amnesia anterógrada, disminución de la memoria a corto plazo, olvidos frecuentes) y agresividad (entre 1% y 20%). La dependencia a las BDZ tiene relación con el fenómeno de tolerancia, que lleva a que el paciente deba aumentar progresivamente las dosis.

Benzodiazepinas: uso inapropiado, abuso y complicaciones

Las BDZ tienen algunos pocos, pero significativos, efectos colaterales. El riesgo de caídas aumenta en forma marcada en pacientes de edad avanzada, especialmente en mayores de 80 años. El uso de BDZ durante el embarazo está asociado con parto prematuro y con bajo peso al nacer (se debate un presunto efecto teratogénico). Se acepta que las BDZ producen deterioro cognitivo, aunque las numerosas investigaciones que han analizado sus efectos sobre la cognición han producido resultados variables y conflictivos, lo que para los autores de esta revisión puede ser atribuido a los distintos criterios cognitivos utilizados en los estudios.

Un importante efecto adverso de las BDZ es su potencial adictivo. Su relativa seguridad con respecto a otros psicotrópicos ha incrementado significativamente su prescripción indiscriminada. Las mujeres son más susceptibles al uso inapropiado porque existen más indicaciones del fármaco en mujeres que en hombres. Otros factores de riesgo para el uso inapropiado y el abuso de BDZ en adolescentes son la etnia blanca, los bajos ingresos económicos familiares, la delincuencia y la depresión.

Una de las causas más comunes de indicación de BDZ es el insomnio, aunque numerosos estudios han señalado que su uso prolongado conduce a cambios negativos en la microestructura del sueño en pacientes con insomnio. El uso previo de BDZ está también asociado con la aparición de delirio posoperatorio.

Varias investigaciones han examinado la relación entre el uso de BDZ y mortalidad. Si bien los resultados no han sido concluyentes, la combinación de drogas de abuso (oxicodona, heroína) con BDZ parece incrementar la mortalidad por la droga de abuso por sí misma. El 54% de los consumidores de oxicodona y el 64% de los de heroína abusan también de BDZ. Otros estudios han sugerido que el riesgo de suicidio es más alto entre los pacientes que toman BDZ.

Síndrome de abstinencia a las benzodiazepinas

El uso regular y prolongado de BDZ puede causar dependencia física y psicológica, lo que puede conducir a un síndrome de abstinencia similar al alcohólico. La abstinencia tiene lugar cuando la concentración plasmática y tisular de BDZ disminuye; las manifestaciones clínicas de la abstinencia incluyen síntomas psicológicos (hiperexcitabilidad, pesadillas, ansiedad, ataques de pánico, depresión, alucinaciones, irritabilidad, ideación paranoica, fobia social, mala memoria, mala concentración, delirio y psicosis), síntomas físicos (cefaleas, convulsiones, rigidez de nuca, debilidad y fatiga de miembros, hormigueo y entumecimiento, sacudidas musculares y temblores), síntomas gastrointestinales (distensión abdominal, náuseas, diarrea, constipación, entre otros), modificaciones del apetito, alteraciones del olfato y variaciones del peso corporal.

Los síntomas asociados con la abstinencia se producen por el efecto crónico de las BDZ sobre los receptores GABA-A. El proceso neuroadaptativo que sobreviene con el uso crónico produce desensibilización de las funciones inhibitorias del GABA, sensibilización de receptores excitatorios y sensibilización de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA).

La BDZ más estudiada en el aspecto de la abstinencia es el alprazolam, un agente de vida media corta y de rápido comienzo de acción, lo que favorece su elección en el consumo abusivo. El alprazolam tiene actividad alfa-2 adrenérgica, lo que explica el efecto de rebote hiperadrenérgico en casos de abstinencia.

La abstinencia de BDZ es peligrosa para todas las poblaciones, pero especialmente para los mayores de 65 años, los niños, las embarazadas y el feto. En las personas de edad avanzada, el empleo de BDZ se asocia muchas veces con problemas de insomnio. En los niños es frecuente el uso de midazolam para sedación en las unidades de cuidados intensivos o en las salas de emergencia; el cuadro de abstinencia en los niños se manifiesta con frecuencia por agitación, temblores, trastornos del sueño y llanto inconsolable.

Las BDZ atraviesan la placenta y afectan al feto, que muestra un riesgo aumentado de presentar el síndrome del niño hipotónico en el período neonatal. La abstinencia del recién nacido de madre con consumo de BDZ suele producirse a las dos semanas de vida; el niño presenta dificultad en la alimentación, trastornos de la atención e hiperactividad.

El componente principal de la prevención del síndrome de abstinencia a las BDZ es la disminución paulatina de la dosis del fármaco, para evitar la aparición de síntomas. Han sido propuestas diversas estrategias terapéuticas para controlar los síntomas de abstinencia o para evitar su aparición. Los fármacos incluyen bloqueantes alfa (propranolol, clonidina), anticonvulsivos (ácido valproico, lamotrigina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital), progesterona, gabapentin, baclofeno y trazodona. Los estudios con estos fármacos no han mostrado una ventaja sustancial con las BDZ. La estrategia preferida actual es cambiar la BDZ de acción corta por una de acción prolongada, y luego realizar la disminución progresiva de la dosis. El clonazepam ha sido utilizado en pacientes ambulatorios.

El flumazenil es un fármaco utilizado para tratar la sobredosis de BDZ. Es un antagonista de las BDZ, que las desplaza de sus sitios de unión, sin tener efecto apreciable sobre el GABA. Los informes indican que la infusión intravenosa de flumazenil disminuye la conducta agresiva durante los episodios de abstinencia; sin embargo, los resultados no han sido concluyentes. Hay estudios en marcha con la utilización del flumazenil por vía subcutánea. El flumazenil conlleva el riesgo de desencadenar convulsiones.

La captodiamina es un compuesto emparentado con la difenhidramina, con un mecanismo de acción aún no aclarado. Ha sido utilizada como reemplazo gradual de las BDZ para evitar el síndrome de abstinencia.

El abuso de BDZ es común entre los pacientes que reciben tratamiento de mantenimiento con metadona para la adicción a opioides. Se ha observado un aumento de la mortalidad en pacientes con metadona y BDZ concomitantes.

Conclusiones

El uso crónico de BDZ induce un proceso neuroadaptativo que lleva a tolerancia y requerimiento de mayores dosis. La suspensión de las BDZ causa una disminución en las concentraciones plasmáticas y tisulares, con el riesgo de síndrome de abstinencia.

El tratamiento actual para la abstinencia de BDZ incluye disminución gradual de la dosis, con clonazepam como coadyuvante.

El flumazenil es efectivo para tratar la sobredosis de BDZ.