Introducción

La prevalencia de alteraciones en la tiroides en mujeres de 20 a 45 años es alta y puede conllevar, cuando es severa,  a trastornos menstruales e, incluso, a subfertilidad. Por otro lado, la prevalencia de trastornos tiroideos en mujeres infértiles es del 5% al 7% para el hipotiroidismo subclínico (HSC), del 2% al 4.5% para el hipotiroidismo manifiesto (HM), del 0.5% al 1% para el hipertiroidismo y del 5% al 10% para la autoinmunidad tiroidea (TAI, por su sigla en inglés).

Dada la importante interacción entre la hormona tiroidea (TH) y su receptor, presente en los órganos reproductores, la disfunción tiroidea puede ser la causa directa de la subfertilidad. Además, la disfunción tiroidea puede actuar indirectamente al alterar la secreción de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y otras hormonas como la prolactina.

En ocasiones, restaurar la función tiroidea puede normalizar el patrón menstrual o el perfil hormonal reproductivo; sin embargo, los problemas de fertilidad pueden persistir, por lo que las técnicas de reproducción asistida (TRA) se convierten en una posible solución. Antes de un tratamiento con TRA se realiza una estimulación ovárica (EO), que produce niveles elevados de estradiol y, en consecuencia, niveles aumentados de globulina transportadora de tiroxina (TBG, por su sigla en inglés), esto conlleva un incremento de la demanda en la glándula tiroides, que puede provocar hipotiroidismo (subclínico) en mujeres con TAI, por lo que se requiere iniciar tratamiento con levotiroxina (LT4) antes del embarazo. Es más, mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) y subfertilidad idiopática tienen mayor prevalencia de TAI.

Por todas las razones mencionadas anteriormente, las mujeres de parejas subfértiles deben someterse a pruebas sistemáticas de hormona estimulante de la tiroides (TSH) y TAI séricas antes de un procedimiento de TRA.

Metodología: definiciones

Para la elaboración de las normativas de la EuropeanThyroidAssociation (ETA), se conformó un comité de médicos que fueron elegidos por su experiencia clínica, el enfoque académico y la representación de la endocrinología; en su mayoría son miembros de la ETA. El grupo de trabajo examinó la literatura relevante mediante una búsqueda sistemática en PubMed, complementada con materiales publicados adicionales. La solidez de las recomendaciones y la calidad de la evidencia que respalda cada una se calificaron de acuerdo con el enfoque recomendado por el sistema Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE). Entre las definiciones más relevantes se encuentran:

- El HSC constituye la asociación de un nivel de tiroxina libre normal y un nivel de TSH sérico aumentado por encima del límite superior de normalidad. Los investigadores proponen definir HSC (e iniciar tratamiento con LT4) a partir de un valor de corte de TSH > 4.0 mUI/l o > al límite superior del rango de referencia (ULRR, por su sigla en inglés) si este último es > 4.0 mUI/l. Si no se cumplen estas condiciones y la TSH sérica no se suprime o baja, se considera que las mujeres son eutiroideas.

- El término "TAI" se utiliza cuando se aumenta al menos un tipo de anticuerpo tiroideo de acuerdo con el umbral del laboratorio. En la mayoría de los estudios, se miden los anticuerpos de tiroperoxidasa (TPOAb, por su sigla en inglés), en ocasiones los anticuerpos de tiroglobulina (TgAb) o ambos tipos. La TAI es la principal causa de hipotiroidismo (subclínico) y es más frecuente en mujeres con subfertilidad idiopática y SOP. La prevalencia de TAI también es mayor en mujeres con reserva ovárica disminuida (ROD) e insuficiencia ovárica prematura.

Hipotiroidismo subclínico y manifiesto y subfertilidad femenina

Los datos sugieren que el HM se asocia con mayor riesgo de efectos adversos sobre la fertilidad, así como con complicaciones tempranas y tardías del embarazo. Si se trata con LT4, los cambios hormonales generalmente se revierten, se restaura el patrón menstrual normal y potencialmente hay mejoría de la fertilidad. Sigue siendo incierto si la prevalencia de HSC es mayor en mujeres subfértiles. Asimismo, aún no se ha establecido ningún impacto perjudicial del HSC sobre la fecundidad. Según algunos estudios, la asociación con resultados adversos de fertilidad parece surgir con niveles de TSH > 4.0 mUI/l. Hasta la fecha, no hay ensayos controlados aleatorizados (ECA) que evalúen el beneficio de la LT4 sobre las tasas de embarazo espontáneo en mujeres con HSC/TAI. Entre las mujeres subfértiles con TAI, un metanálisis de 3 ECA, incluidos 2 estudios que utilizaron niveles de TSH > 4.0 mUI/l para definir HSC, encontró un efecto beneficioso de la LT4 sobre el embarazo después de la TRA.

TAI en mujeres con subfertilidad femenina

La TAI tiende a ser más frecuente en mujeres que presentan subfertilidad. Por un lado, puede producirse un efecto dependiente de la TH a medida que aumenta el riesgo de hipotiroidismo (subclínico) en mujeres con TAI, especialmente durante el embarazo. También se ha especulado que la presencia de TAI refleja un desequilibrio inmunológico general que podría conducir al fracaso de la implantación; en un estudio reciente, se demostró que la tiroperoxidasa (TPO) se expresa a nivel genético y proteico en el endometrio y la placenta, y puede explicar la mayor frecuencia de aborto espontáneo e infertilidad en pacientes con TAI.

En general, la TAI se caracteriza por un aumento de los niveles de TPOAb y se asocia con concentraciones elevadas (más) de TSH. Por lo tanto, la investigación que examina la prevalencia de TAI en mujeres subfértiles o cualquier asociación entre TAI y los resultados de fertilidad se basa, en gran medida en la presencia de niveles aumentados de TPOAb.

Trastornos de la tiroides e impacto en la reserva ovárica, la fertilización y el desarrollo embrionario

Las alteraciones en la producción de TH afectan el eje hipotálamo-hipófiso-ovárico y la foliculogénesis. La insuficiencia ovárica primaria (IOP) se define como la pérdida de la función ovárica antes de los 40 años. La Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología recomienda la detección de TAI en todas las mujeres diagnosticadas con IOP espontánea. En consecuencia, dado que las mujeres con IOP/ROD tienen mayor prevalencia de TAI, también podrían tener mayor prevalencia de HSC.

Trastornos de la tiroides y tasa de recuperación ovárica/fertilización/desarrollo del embrión

Hay mayor prevalencia de TAI (principalmente TPOAb) en mujeres con pérdida recurrente del embarazo y subfertilidad, y se asocia con niveles más bajos de hormona antimülleriana (HAM). Esta relación plantea la posibilidad de que la enfermedad de la tiroides pueda afectar negativamente la función ovárica, el potencial de fertilización y el desarrollo del embrión.

Antes de recomendar la aplicación sistemática de inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) en mujeres con TAI, se justifican estudios directos que comparen las tasas de fertilización en pacientes con TAI tratadas con fecundación in vitro (FIV) o ICSI, y con correcciones por edad de la mujer, causa de subfertilidad, parámetros masculinos y función tiroidea.

Función tiroidea y EO

La EO controlada es una parte integral de las TRA, que se inicia con una regulación en disminución hipofisaria con análogos o antagonistas de la GnRH, seguida de la estimulación con gonadotropina, y se termina con una sola inyección de gonadotropina coriónica humana (hCG) para la inducción de la ovulación. La EO induce un aumento rápido y suprafisiológico del estradiol (E2) sérico (4000 a 6000 ng/l), que alcanza niveles similares a los observados en la segunda parte del embarazo.

El aumento de E2 da como resultado un exceso de producción de TBG y sialilación por parte del hígado, lo que conduce a una tasa de depuración reducida de TBG y, en última instancia, a una disminución de la TH libre. Además, se ha descrito un efecto directo de los niveles elevados de E2 sobre la hormona liberadora de tirotropina, y todos estos mecanismos en conjunto pueden explicar el aumento de los niveles de TSH por EO.

Otro efecto de la EO sobre la función tiroidea es el relacionado con la administración de hCG. Es sabido que la TSH y la hCG, así como sus respectivos receptores, tienen estructuras homólogas; como resultado, se prevé que la administración de hCG ejerza un efecto tirotrópico que, a su vez, induce una reducción de los niveles de TSH.

Trastornos de la tiroides y resultados de TRA (FIV/ICSI)

Una de las preguntas es si la administración de LT4 en mujeres eutiroideas con TAI mejora los resultados de la TRA. Esta pregunta se abordó en una revisión sistemática Cochrane que incluyó estudios hasta abril de 2019. Se tomaron en cuenta dos estudios que aleatorizaron a un total de 686 mujeres eutiroideas (niveles de TSH < 4.2 y < 4.8 mUI/l, respectivamente) al tratamiento con LT4 o placebo/sin tratamiento. La terapia con LT4 no tuvo ningún efecto sobre los nacidos vivos, el embarazo clínico o el aborto espontáneo. La calidad de las pruebas para el resultado de nacidos vivos fue baja.

Recomendaciones/Sugerencias

La presente guía recomienda que:

·       Sugerimos que las mujeres eutiroideas con TAI sometidas a FIV / ICSI no deben ser tratadas sistemáticamente con LT4 (2000O). (Recomendación 2, ØØOO)

·       Todas las mujeres que busquen consejo médico por subfertilidad se deberían someter a pruebas de detección de TSH y TPOAb séricas. La TgAb se puede agregar sistemáticamente de acuerdo con el sistema de salud local.(Recomendación 1, ØØØO)

Las mujeres subfértiles con niveles de TSH > 2.5 mUIl y sin niveles aumentados de TPOAb (de acuerdo con el rango de referencia local) deben someterse a pruebas para detectar niveles aumentados de TgAb, si aún no se han realizado en la evaluación inicial.(Recomendación 2, ØØOO)

·       Se deben realizar pruebas de detección de disfunción tiroidea (TSH sérica) en mujeres con IOP y ROD, y detección de autoinmunidad en todos los hombres subfértiles y sus familiares para el cáncer de tiroides.(Recomendación 2, ØØOO)

·       Se deben identificar las mujeres con subfertilidad inexplicable o en sus últimos años reproductivos (es decir, ≥ 35 años) para detectar disfunción tiroidea (TSH sérica) y autoinmunidad. (Recomendación 1, ØØØO)

·       Las mujeres que ya reciben tratamiento con LT4 deben adaptar la dosis de LT4 al menos 4 semanas antes de la EO.

·       El tratamiento con LT4 se inicia de inmediato en caso de disfunción tiroidea manifiesta.(Recomendación 1, ØØØO)

·       El tratamiento con LT4 debe iniciarse cuando los valores de TSH están por encima de 4.0 mUI/l/ULRR.(Recomendación 1, ØOOO)

·       El tratamiento con LT4 es recomendado en mujeres con niveles de TAI y TSH > 4.0 mUI/l/ULRR para mantener los niveles de TSH < 2.5 mUI/l. Los investigadores sugieren el tratamiento con LT4 en mujeres subfértiles con niveles de TAI y TSH > 2.5 mUI/l individualizado para permitir un desarrollo embrionario optimizado.(Recomendación 1, ØØOO)

·       El tratamiento con LT4 se debe dar a mujeres subfértiles con TAI y TSH sérica > 2.5 mUI/l caso por caso, para permitir una reserva ovárica optimizada.(Recomendación 1, ØOOO)

·       El tratamiento con yodo radioactivo para el cáncer de tiroides no debe retrasarse por motivos de fertilidad. Sin embargo, las mujeres (especialmente > 35 años) deben ser informadas sobre el impacto de este tratamiento en la tasa de nacidos vivos.(Recomendación 1, ØØØO)

·       Se debe ofrecer ICSI a mujeres con evidencia de TAI como el método de fertilización preferido en el curso de la reproducción asistida.(Recomendación 2, ØØOO)

·       Evaluar los niveles de TSH después de la EO (en caso de embarazo, el día de la segunda medición/confirmación de hCG) en mujeres con TAI durante el tratamiento con LT4 o después del inicio de este.

·       No debe realizar la monitorización de TSH sérica después de la EO en mujeres eutiroideas sin TAI, a menos que sean tratadas con LT4.(Recomendación 1, ØØØO)

·       Se debe ajustar la dosis de LT4 en mujeres ya tratadas por hipotiroidismo (subclínico) antes de la EO, para que mantenga los niveles séricos de TSH < 2.5 mUI/l.

·       Según el caso, se debe realizar tratamiento a mujeres con TAI positiva con niveles de TSH > 2.5 y < 4.0 mUI/l/ULRR con una dosis baja de LT4 (por lo general, 25 a 50 μg al día) antes de la EO.(Recomendación 2, ØØOO)

·       Es recomendable tratar a las mujeres positivas para TAI con niveles de TSH > 4.0 mUI/l/ULRR antes de la EO para mantener los niveles de TSH sérica < 2.5 mUI/l.(Recomendación 1, ØØOO)

·       Se sugiere tratar a las mujeres con TAI negativa con niveles de TSH > 4.0 mUI/l/ULRR antes de la EO.

·       No debe tratarse a mujeres eutiroideas sin TAI antes de la EO.(Recomendación 1, ØOOO)

·       Las mujeres eutiroideas con TAI sometidas a FIV/ICSI no deben ser tratadas sistemáticamente con LT4.(Recomendación 2, ØØOO)

·       No es recomendable el cribado sistemático de trastornos tiroideos (TSH y TPOAb) en varones de parejas subfértiles.(Recomendación 1, ØØØO)

·       Los hombres que desean fertilidad y necesitan someterse a una dosis ablativa de yodo, deben esperar al menos 120 días antes de intentar la concepción/donar esperma para FIV/ICSI.(Recomendación 1, ØØOO)

·       No debe retrasarse el tratamiento con yodo radioactivo para el cáncer de tiroides por motivos de fertilidad. Sin embargo, se recomienda que los problemas de fertilidad/planificación familiar se discutan antes del tratamiento con yodo y, si fueran necesarias dosis múltiples, se debe ofrecer un banco de esperma.(Recomendación 1, ØØØO)

Conclusión

La disfunción tiroidea y la autoinmunidad están asociadas con la subfertilidad femenina e idiopática y con muchos aspectos de las TRA aplicadas posteriormente. La práctica actual podría mejorarse determinando un valor de corte óptimo de TSH en el que se debe iniciar, y apuntar a la LT4. El diagnóstico de TAI como tal debe optimizarse investigando el impacto del aumento de TgAb, los límites de TPOAb proporcionados por los fabricantes y, finalmente, las características ecográficas de TAI en relación con los resultados de las técnicas de reproducción asistida.Esta guía y recomendaciones deben evaluarse junto con el juicio clínico, la toma de decisiones individual y los deseos de la paciente, con el fin de brindar la mejor atención.