Introducción

Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) se utilizan ampliamente para el alivio del dolor y la inflamación, aunque se postuló que puedan aumentar el riesgo y empeorar el pronóstico de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Nueve estudios no intervencionistas indicaron que los AINE pueden asociarse con mayor riesgo de complicaciones de las infecciones del tracto respiratorio inferior; sin embargo, en un único estudio en animales se ha demostrado que la indometacina puede ejercer efectos antivirales de protección. El 14 de marzo de 2020, en Francia, y sobre la base de informes no publicados se recomendó que los pacientes con COVID-19 evitaran el uso de AINE debido a un aparente empeoramiento de la enfermedad en aquellos que recibían ibuprofeno. Dos revisiones sistemáticas destacaron la falta de estudios que hayan evaluado el efecto de los AINE en la COVID-19, en tanto que los estudios de observación recientes no informaron efectos perjudiciales con el uso de estos fármacos en cuanto a la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, la mayoría de los ensayos tuvo muestras de escaso tamaño, no se basaron en la población general o no investigaron específicamente a los AINE de forma individual, como naproxeno e ibuprofeno. Asimismo, se dispone de pocos datos clínicos para aconsejar a los pacientes que utilizan un tratamiento a largo plazo con AINE, como aquellos con artritis reumatoidea y artrosis, respecto de si este debe continuarse o interrumpirse en el contexto de la pandemia por COVID-19.

Las revisiones realizadas por los organismos reguladores de medicamentos de los EE. UU., el Reino Unido y la Unión Europea recomendaron que las personas que utilizan AINE actualmente para el tratamiento de las enfermedades crónicas deben continuarlos, aunque pidieron más pruebas sobre el impacto de estos fármacos en pacientes con COVID-19.

El objetivo de los autores del presente estudio fue evaluar la asociación entre los AINE indicados de rutina y las muertes por COVID-19 mediante OpenSAFELY, una plataforma analítica segura, con datos de más de 17 millones de pacientes en el Reino Unido. Además, se examinó si la asociación variaba según los distintos tipos de AINE.

Métodos

Se llevaron a cabo 2 estudios de cohorte a partir de los datos de las historias clínicas electrónicas del ámbito de la atención primaria, vinculados con los datos de mortalidad de la Office for National Statistics mediante la plataforma OpenSAFELY, entre el 1 de marzo de 2020 y el 14 de junio de 2020. La plataforma OpenSAFELY se basa en el registro actual de 24 millones de personas en las consultas de atención primaria, que representan el 40% de la población inglesa.

En la cohorte 1 se identificó a las personas de la población general con una prescripción de AINE o más en los últimos 3 años. La cohorte 2 se formó con las personas con artritis reumatoidea o con artrosis. Se definió la exposición como la prescripción de AINE en los 4 meses anteriores al 1 de marzo de 2020.

La regresión de Cox se utilizó para estimar los hazard ratio (HR), con los intervalos de confianza del 95% (IC), para las muertes relacionadas con la COVID-19 en las personas a las que se les indicaron AINE, en comparación con las que no los recibieron, con el ajuste por la edad, el sexo, las comorbilidades, otros medicamentos y la región geográfica.

Resultados

En la cohorte 1 se incluyeron 536 423 personas en tratamiento con AINE al momento del estudio y 1 927 284 que no los recibían. La mediana de edad fue de 53 años (rango intercuartílico: 42-64 años) entre los usuarios de AINE al momento del estudio y 49 años (rango intercuartílico: 36-60) en los que no los recibían. Se halló un número mayor de mujeres (59.2%) entre las personas tratadas con AINE con respecto a aquellas que no los recibían (56.7%).

Los individuos tratados con AINE al momento del estudio fueron más propensos a presentar obesidad, ser exfumadores y tener antecedentes clínicos de hipertensión arterial, diabetes, otras enfermedades respiratorias, cáncer, enfermedad renal crónica, osteoporosis y artritis reumatoides respecto de aquellos que no los recibían. Los usuarios de AINE al momento del estudio también tuvieron más probabilidades de tener una prescripción de estatinas, inhibidores de la bomba de protones y antirreumáticos modificadores de la enfermedad.

Se produjeron 832 muertes relacionadas con la COVID-19 en la población general. Se verificó mayor riesgo de muerte relacionada con la COVID-19 en los usuarios de AINE al momento del estudio en comparación con los que no los recibían en el modelo no ajustado. En cambio, en el modelo ajustado multivariado, no se encontraron diferencias en el riesgo de muerte relacionada con la COVID-19 asociada con el uso de AINE al momento del estudio (HR: 0.96; IC 95%: 0.80 a 1.14).

En la cohorte 2 se incluyeron 1 708 781 personas con artritis reumatoidea o artrosis; 175 495 (10%) eran usuarios de AINE al momento del estudio. En esta población se incluyó mayor proporción de personas de más de 70 años que en la población general. La mediana de la edad fue de 63 años (rango intercuartílico: 55-71 años) en los pacientes que recibían AINE al momento del estudio y de 68 años (rango intercuartílico: 58-76 años) entre aquellos que no eran usuarios. En relación con los usuarios de AINE al momento del estudio, los que no los recibían tuvieron mayor edad. Aproximadamente, el 60% de los individuos de ambos grupos eran mujeres. Los usuarios de AINE al momento del estudio tuvieron más probabilidades de presentar obesidad, limitaciones, ser exfumadores o fumadores al momento del estudio y haber recibido prescripciones de inhibidores de la bomba de protones y antirreumáticos modificadores de la enfermedad respecto de los no usuarios. Sin embargo, las personas que no recibían AINE fueron más propensas a tener comorbilidades que aquellos que los empleaban al momento del estudio.

Se identificaron 2573 muertes relacionadas con la COVID-19 en la población con artritis reumatoidea o artrosis. En el modelo ajustado multivariado se observó menor riesgo de muerte relacionada con la COVID-19 (HR: 0.78; IC 95%: 0.64 a 0.94) en las personas que recibían AINE al momento del estudio frente a las que no lo hacían.

No pudo probarse que la asociación con la mortalidad en la COVID-19 variara según la dosis de naproxeno, la especificidad por la enzima ciclooxigenasa y el ibuprofeno frente a otros AINE en cualquiera de las poblaciones del estudio.

Discusión y conclusión

Según los autores y de acuerdo con los datos recolectados de rutina, este estudio no demostró un aumento general del riesgo de muerte relacionado con la COVID-19 asociado con el uso de AINE al momento del estudio en pacientes adultos, en comparación con la no utilización. Este hecho se observó sistemáticamente en todos los análisis. Para este estudio se utilizaron dos poblaciones diferentes para analizar el posible impacto de los factores de confusión. Los usuarios de AINE al momento del estudio en general tuvieron mayor edad y más comorbilidades que los no usuarios en la cohorte de la población general. Según los autores y, tal como se esperaba, estos hallazgos se asociaron con mayor riesgo de muerte relacionada con la COVID-19 en los usuarios de AINE al momento del estudio en comparación con los individuos que no los recibían en el modelo no ajustado. Por el contrario, los pacientes tratados con AINE al momento del estudio fueron más jóvenes y tuvieron más comorbilidades que los no tratados en la población de artritis reumatoidea o artrosis, lo que se asoció con menor riesgo de muerte relacionada con la COVID-19 en el modelo no ajustado. También se verificó una disminución leve del riesgo de muerte relacionada con la COVID-19 entre los usuarios de AINE al momento del estudio en los pacientes con artritis reumatoidea o artrosis, pero no en la población general en los modelos ajustados multivariados. No se encontraron pruebas de un efecto perjudicial de los AINE prescritos de rutina en las muertes relacionadas con la COVID-19.

De acuerdo con estos resultados, 5 estudios de observación no informaron un efecto perjudicial del uso de AINE en la gravedad de la COVID-19 entre los pacientes con la enfermedad, pero la mayoría de los estudios tuvo un tamaño pequeño de muestra y no todos se basaron en la población general, lo que limita su generalización. Este estudio no apoya la hipótesis de la existencia de un efecto perjudicial de los AINE en las muertes relacionadas con la COVID-19 entre los usuarios habituales de AINE.

En conclusión, no se observó asociación entre el empleo de AINE y las muertes relacionadas con la COVID-19. No se encontraron pruebas de un efecto perjudicial de estos fármacos, indicados de rutina, en las muertes relacionadas con la COVID-19, por lo tanto el temor por posibles riesgos no debe influir cuando se decide su administración.