Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés) se asocia con evolución clínica sumamente variable, desde enfermedad levemente sintomática, hasta síndrome de distrés respiratorio agudo y muerte. Los índices de mortalidad en pacientes internados por COVID-19 en los Estados Unidos, al principio de la pandemia, fueron de 9.6%; la morbilidad a corto y largo plazo, asociada con COVID-19, es significativa.

Los efectos beneficios que se observan con el tratamiento con corticoides sobre la mortalidad, en pacientes en estado crítico por COVID-19, sugieren un papel decisivo de la respuesta inflamatoria exagerada en la progresión de enfermedad leve a enfermedad grave y muerte. Además de los corticoides, se ha propuesto el uso de otras múltiples drogas inmunomoduladoras para estos pacientes.

La interleuquina (IL) 6 es un regulador principal de la síntesis de proteína C-reactiva (PCR) y de la hipertermia, ambos biomarcadores de la gravedad de COVID-19.

Los niveles de IL-6 ayudan a discriminar los pacientes con COVID-19 leve y grave, de modo que la IL-6 representa un blanco terapéutico interesante. No obstante, los niveles absolutos de IL-6 en pacientes con COVID-19 son significativamente más bajos que los que se observan en otras enfermedades inflamatorias sistémicas, como en la sepsis bacteriana. El objetivo de la presente revisión sistemática, metanálisis y análisis secuencial de ensayos (trial sequential analysis [TSA]) fue determinar los efectos de tocilizumab, el antagonista de IL-6 más comúnmente utilizado en pacientes con COVID-19.

Métodos

Para la revisión se siguieron las pautas PRISMA. Los artículos publicados hasta 7 de marzo de 2021 se identificaron mediante búsquedas bibliográficas en PubMed, Embase, la Cochrane Library, y MedRxiv. Sólo se consideraron estudios clínicos controlados y aleatorizados en los cuales se analizaron los efectos del bloqueo de la IL-6 con tocilizumab, en pacientes adultos que recibían otras formas de tratamiento para COVID-19. Se tuvieron en cuenta el país en el cual se realizó la investigación, el número total de participantes, la dosis del antagonista de IL-6, la edad y el número de enfermos que recibían asistencia ventilatoria mecánica, ventilación no invasiva, o oxígeno nasal a flujo alto, en el momento del reclutamiento. El criterio principal de valoración fue la mortalidad entre los 28 y 30 días. Los marcadores de progresión a enfermedad grave, es decir necesidad de asistencia ventilatoria mecánica, internación en unidades de cuidados intensivos (UCI) o ambas, fueron criterios secundarios de valoración. En un análisis sólo se incluyeron pacientes internados en UCI en el momento del reclutamiento, ya que se considera que los beneficios de la inhibición de la IL-6 serían más importantes en los pacientes con el riesgo más elevado de mortalidad. Se efectuó metarregresión para determinar la relación entre el tratamiento y el riesgo global; asimismo, se determinaron los efectos de tocilizumab en relación con los niveles basales de IL-6. La calidad metodológica de los estudios se determinó con el método Cochrane, en tanto que la calidad de la evidencia se estableció con el sistema Grading of recommendations assessment, development, and evaluation (GRADE). La heterogeneidad entre los estudios se analizó con el estadístico I² (los valores > 30%, > 50%, and > 75% indican heterogeneidad moderada, sustancial y considerable, respectivamente). Los datos se analizaron con modelos de efectos aleatorios; se estimaron los odds ratio (OR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

Resultados

Un total de 11 estudios fueron aptos para la síntesis cualitativa y la síntesis cuantitativa (metanálisis). La dosis de tocilizumab utilizada fue de 6 a 8 mg/kg.

Ocho trabajos aportaron información acerca de la mortalidad a los 28 o 30 días, en tanto que la mortalidad intrahospitalaria se refirió en una investigación. Un total de 6493 pacientes (51.7% de ellos, n: 3358) recibieron tocilizumab; la mortalidad promedio ponderada fue de 26.6%.

Según los resultados, el tratamiento con tocilizumab podrís asociarse con mejoría de la mortalidad, en comparación con los cuidados habituales (24.4% en comparación con 29.0%; OR de 0.87; IC 95%: 0.74 a 1.01; p = 0.07; I² = 10%; IC ajustado en TSA 0.66 a 1.14).

Al momento de la evaluación de la mortalidad, 1086 (32.3%) pacientes en el grupo de tocilizumab  y 1172 (37.4%) pacientes en el grupo control permanecían internados.

Tres estudios refirieron la mortalidad para pacientes gravemente enfermos (n: 1482) que requirieron internación en UCI en el momento del reclutamiento; en estos enfermos, el tratamiento con tocilizumab no se asoció con beneficios significativos sobre la mortalidad (34.7% en comparación con 39.6% en el grupo control; OR de 0.84; IC 95%: 0.65 a 1.10; p = 0.20; I² = 24%).

La metarregresión sugirió una asociación débil entre el efecto del tratamiento y el riesgo global de mortalidad; los beneficios sobre la mortalidad se observaron para niveles altos de riesgo global (logOR respecto de % riesgo beta = −0.018; IC 95%: −0.037 a −0.002; p = 0.07). En cambio, no se comprobaron asociaciones importantes con los niveles basales de PCR (logOR  = 0.005; IC 95%: −0.005 a 0.016; p = 0.32). El tratamiento con tocilizumab redujo el riesgo de asistencia ventilatoria mecánica, pero no el riesgo de internación en UCI.

Conclusión

Según los resultados del presente metanálisis, con análisis secuencial de ensayos y metarregresión, el tratamiento con tocilizumab podría asociarse con mejoría de la mortalidad, en comparación con los cuidados habituales. Los beneficios sobre la mortalidad serían más importantes en los pacientes con COVID-19 de alto riesgo; en cambio no parecen vincularse con los niveles basales de PCR. El tratamiento con tocilizumab redujo el riesgo de asistencia ventilatoria mecánica, pero no el riesgo de internación en UCI.