Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés), causada por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2), fue declarada pandemia por la Organización Mundial de la Salud y sigue representando una amenaza para la salud pública de todo el mundo. Hasta 7 de diciembre de 2020 se refirieron más de 67 millones de casos y 1.5 millones de decesos; aunque se crearon rápidamente vacunas en respuesta a la pandemia, es muy poco probable que la vacunación, como única medida, logre controlar la propagación del virus. En este contexto es decisivo disponer de tratamientos y medidas profilácticas eficaces.

La administración intravenosa de remdesivir, dexametasona y anticuerpos monoclonales siguen siendo las principales opciones terapéuticas en COVID-19. Al igual que estos fármacos, la mayoría de las otras drogas que se investigan se administran por vía sistémica. Sin embargo, la infección primaria ocurre en el tracto respiratorio, de modo que se requieren concentraciones farmacológicas locales altas. De hecho, en otras enfermedades respiratorias, como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, los fármacos por vía inhalatoria son los preferidos, en el contexto de la terapia aguda y del tratamiento de mantenimiento, debido a la concentración local elevada y al riesgo reducido de efectos adversos sistémicos.

In vitro, niclosamida es un fuerte agente contra SARS-CoV-2 con IC₅₀ de 0.28 µM, y contra otros virus respiratorios, entre ellos el virus de la influenza y el virus respiratorio sincicial; también fue eficaz in vivo contra otros coronavirus (MERS-CoV y SARS-CoV-2).

En un modelo murino de infección por SARS-CoV-2 y MERS-CoV, se analizó la eficacia de un preparado de niclosamida en polvo con la incorporación de lisozima humana como molécula de transporte (NIC-hLYS).

El tratamiento intranasal con 240 µg/kg en ratones transgénicos infectados por SARS-CoV-2 y MERS-CoV se asoció con una reducción significativa de los títulos de virus en pulmones y cerebro, disminución de la neumonía intersticial y reducción de la inflamación al día 14 después de la infección. Asimismo, el tratamiento con niclosamida se asoció con supervivencia de 30% y 43% al décimo día, en comparación con 0% en los animales infectados por SARS-CoV-2 y MERS-CoV, no tratados, respectivamente.

Estos hallazgos sugieren que el tratamiento con niclosamida por vía inhalatoria o intranasal podría ser útil para reducir la replicación del virus en los pulmones y la carga viral en otros órganos. Debido a que la droga tiene poca biodisponibilidad oral, se creó un preparado optimizado para la aplicación inhalatoria o intranasal (UNI91104 o niclosamida concentrada), con la finalidad de lograr una exposición farmacológica alta en el sitio primario de replicación de SARS-CoV-2. En el presente estudio aleatorizado, controlado con placebo y de fase I se comunican los resultados de seguridad para dosis crecientes de UNI91104 en voluntarios sanos.

Sujetos y métodos

La investigación se llevó a cabo en un único centro de Dinamarca. Los voluntarios fueron aleatoriamente asignados a dosis únicas crecientes en las cohortes 1 a 4, y a 5 dosis en el transcurso de 2.5 días en la cohorte 5. Fue requisito que los participantes tuvieran como mínimo 80% de la función pulmonar esperada. Se excluyeron pacientes con alergias graves y con patologías agudas o crónicas, especialmente de las vías aéreas. Se determinaron los efectos adversos y la función pulmonar, incluida la valoración del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF₁) y la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO por su sigla en inglés). Los criterios principales de valoración fueron la frecuencia de efectos adversos y los cambios en las variables de seguridad, en comparación con los datos registrados antes de la administración del fármaco. Se determinaron las características farmacocinética de UNI91104.

Resultados

El estudio se llevó a cabo entre 29 de junio y 8 de agosto de 2020; se incluyeron 34 voluntarios sanos que recibieron UNI91104, y 10 asignados a placebo.

No se registraron efectos adversos graves; el tratamiento no debió ser interrumpido en ningún participante.

El efecto adverso referido con mayor frecuencia fue la irritación leve del tracto respiratorio superior, luego de la inhalación de UNI91104 (45 eventos en 26 voluntarios, 59% de todos los participantes).

La aplicación nasal se toleró bien. No se registraron diferencias importantes en los valores promedio en las pruebas de función pulmonar, entre los grupos activo y placebo.

Cinco sujetos (11.4%, 1 del grupo placebo) presentaron aumento transitorio de los niveles de FeNO y otros 4 individuos del grupo activo (9.1%) tuvieron caídas asintomáticas del VEF₁, las cuales remitieron espontáneamente o luego de la inhalación de agonistas beta-2 adrenérgicos.

La farmacocinética de niclosamida fue proporcional a la dosis, luego de la aplicación por vía inhalatoria e intranasal.

Conclusión

Los resultados del presente estudio clínico aleatorizado de fase I, realizado con sujetos sanos, sugieren que el tratamiento con niclosamida (UNI91104) por vía inhalatoria e intranasal podría ser eficaz en pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 y otras infecciones virales del tracto respiratorio; el tratamiento se tolera bien.