Introducción

El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2) se sigue propagando rápidamente en todo el mundo. Los pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés) tienen un amplio espectro de manifestaciones clínicas, como tos, fiebre, decaimiento, mialgias, síntomas gastrointestinales, ageusia y anosmia. Algunos pacientes evolucionan a síndrome de distrés respiratorio agudo y muerte. La enfermedad grave clásicamente ocurre alrededor de una semana después del inicio de los síntomas, y puede progresar rápidamente en pacientes con síntomas leves. El sexo masculino, la edad avanzada, y la presencia de ciertas comorbilidades, como enfermedad cardiovascular, enfermedad pulmonar, hipertensión arterial, diabetes y obesidad son factores de riesgo para COVID-19 grave.

Por el momento, sólo remdesivir ha sido aprobado por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos para el tratamiento de pacientes con COVID-19; asimismo, muchas organizaciones recomiendan el uso de corticoides. El plasma de convalecientes y los anticuerpos monoclonales neutralizantes, una clase de tratamiento que ha resultado eficaz en otras infecciones virales, se asociaron con resultados alentadores en pacientes con infección por SARS-CoV-2, en términos de la reducción de la carga viral.

Bamlanivimab (también conocido como LY3819253 o LY-CoV555) y etesevimab (LY3832479 o LY-CoV016) son fuertes anticuerpos monoclonales neutralizantes contra la proteína de la espiga, creados a partir de dos pacientes que se recuperaron de COVID-19 en los Estados Unidos y la China, respectivamente.

En experimentos preclínicos, etesevimab se unió a un epitope diferente en comparación con bamlanivimab y se asoció con neutralización de variantes resistentes con mutaciones en el epitope de unión a bamlanivimab. Por lo tanto, en teoría, la combinación de los dos tipos de anticuerpos monoclonales neutralizantes podría asociarse con efectos más pronunciados sobre la carga viral y con reducción de la aparición de variantes con resistencia.

Los resultados preliminares del Blocking Viral Attachment and Cell Entry with SARS-CoV-2 Neutralizing Antibodies (BLAZE-1) con datos para 3 dosis de bamlanivimab como monoterapia han sido publicados recientemente. En el presente estudio se refieren los resultados finales para un grupo de pacientes aleatorizados a 1 de 4 grupos de tratamiento o a placebo.

Pacientes y métodos

El objetivo del presente estudio fue determinar los efectos de la monoterapia con bamlanivimab y del tratamiento combinado con bamlanivimab y etesevimab sobre la carga viral de SARS-CoV-2, en pacientes con COVID-19 moderada a grave, en el contexto del estudio BLAZE-1, una investigación aleatorizada de fase II/III realizada en 49 centros de los Estados Unidos, con 613 pacientes ambulatorios, con infección confirmada por SARS-CoV-2, y 1 o más síntomas moderados a graves. Los pacientes asignados a monoterapia con bamlanivimab o placebo fueron reclutados en una primera fase (entre 17 de junio y 21 de agosto de 2020), en tanto que los pacientes asignados a bamlanivimab y etesevimab o placebo fueron reclutados entre 22 de agosto y 2 de septiembre de 2020. Los análisis finales se realizaron en octubre de 2020.

Los participantes fueron aleatoriamente asignados a una infusión única de bamlanivimab (700 mg [n = 101], 2800 mg [n = 107], o 7000 mg [n = 101]), a tratamiento combinado con 2800 mg of bamlanivimab y 2800 mg de etesevimab [n = 112]), o a placebo (n = 156). El criterio principal de valoración fue el cambio en la carga viral de SARS-CoV-2 (en logaritmo) al día 11 del tratamiento (± 4 días). Se analizaron múltiples variables secundarias de valoración establecidas de antemano.

Resultados

Fueron reclutados 577 pacientes de 44.7 años en promedio (315 mujeres); 533 completaron el período para la valoración de la eficacia, en el día 29. El cambio promedio en la carga viral al día 11 fue de –3.72 en el grupo de 700 mg, –4.08 para 2800 mg, –3.49 para 7000 mg, –4.37 para el tratamiento combinado, en comparación con –3.80 para placebo.

En comparación con el placebo, las diferencias en la carga viral de SARS-CoV-2 en el día 11 fueron de 0.08 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: –0.35 a 0.52; p = 0.69) para el uso de 700 mg, –0.27 (IC 95%: –0.71 a 0.16; p = 0.21) para 2800 mg, 0.31 (IC 95%: –0.13 a 0.76; p = 0.16) para 7000 mg, y –0.57 (IC 95%: –1.00 a –0.14; p = 0.01) para el tratamiento combinado.

Entre las variables secundarias de valoración se registraron diferencias entre cada grupo de tratamiento, respecto de placebo, para 10 de 84 criterios. El porcentaje de pacientes internados por COVID-19 o de consultas en sala de guardia por COVID-19 fue de 5.8% (9 eventos) con placebo, 1.0% (1 evento) con 700 mg, 1.9% (2 eventos) con 2800 mg, 2.0% (2 eventos) con 7000 mg, y 0.9% (1 evento) para el tratamiento combinado. Se produjeron reacciones de hipersensibilidad en 9 pacientes (6 enfermos tratados con bamlanivimab, 2 pacientes asignados a terapia combinada, y 1 sujeto del grupo placebo). No se produjo ningún fallecimiento.

Conclusión

En pacientes no internados por COVID-19 leve a moderada, el tratamiento combinado con bamlanivimab y etesevimab, respecto de placebo, se asocia con reducción significativa de la carga viral en el día 11, un fenómeno que no se observó en ninguno de los grupos de monoterapia con bamlanivimab. En estudios futuros se deberá determinar la eficacia clínica del uso de anticuerpos monoclonales neutralizantes contra la proteína de la espiga, como criterio principal de valoración.