Introducción

El remdesivir es una prodroga que ejerce inhibición de ARN polimerasas dependientes de ARN (RdRp por su sigla en inglés) de diversos coronavirus, incluido el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2). Los estudios in vitro y con modelos animales confirmaron la actividad antiviral de remdesivir, un fármaco que fue aprobado por la Food and Drug Agency (FDA) para el tratamiento de adultos o niños internados con diagnóstico presuntivo de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés) o con infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio, de manera independiente de la gravedad.

Si bien la toxicidad hepática de remdesivir es conocida, se sabe poco acerca de la seguridad cardíaca de esta droga. En un estudio en el cual se analizaron los efectos de remdesivir en la infección por el virus del Ébola, 1 de 175 pacientes presentó hipotensión arterial y paro cardíaco. En el primer estudio con pacientes con COVID-19 también se refirió paro cardíaco en un paciente tratado con remdesivir. En ese ensayo, un porcentaje más alto de enfermos asignados a tratamiento con remdesivir interrumpió la terapia como consecuencia de efectos adversos, incluido el agravamiento del estado cardiopulmonar, en comparación con los sujetos asignados a placebo. En el Adaptive Covid-19 Treatment Trial (ACTT-1) se registraron más arritmias entre los enfermos tratados con remdesivir, en comparación con los enfermos que recibieron placebo (8‰ y 2‰, respectivamente).

La mayoría de los estudios se diseña con poder estadístico suficiente para detectar beneficios, pero no efectos adversos, de modo que es imprescindible conocer con precisión los posibles efectos cardíacos de remdesivir, en el contexto de la pandemia actual.

A partir de los datos de la VigiBase®, la base de datos de la World Health Organization (WHO) Global Individual Case Safety Reports, en el presente estudio se determinó si el tratamiento con remdesivir se asocia con riesgo aumentado de bradicardia y de bradicardia grave en pacientes con COVID-19.

Métodos

La base de datos de farmacovigilancia de la WHO reúne más de 23 millones de comunicaciones espontáneas de posibles efectos adversos en más de 130 países, con más del 90% de la población de todo el mundo. En cada caso se refieren las características del paciente, el uso del fármaco sospechoso y de otras drogas y las características de los efectos adversos, incluida la gravedad. Según la definición oficial, un efecto adverso grave es aquel que ocasiona la  muerte, invalidez, discapacidad significativa, malformaciones, anomalías congénitas o defectos del nacimiento, o que motiva la internación o que prolonga la internación. Las reacciones adversas se clasifican según el Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA®).

Se identificaron todos los efectos adversos referidos en pacientes con COVID-19, hasta 23 de septiembre de 2020. Mediante análisis de desproporcionalidad se determinó el posible riesgo aumentado de bradicardia en asociación con el uso de remdesivir, en comparación con otros fármacos comúnmente utilizados en pacientes con COVID-19. Se estimaron los Reporting Odds Ratios (ROR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%), para determinar el riesgo de bradicardia. Con la finalidad de incluir un ajuste según la gravedad de la enfermedad, los análisis primarios se repitieron con la consideración exclusiva de los pacientes tratados con tocilizumab o glucocorticoides, las drogas que se utilizan en pacientes con COVID-19 grave. En un segundo paso, el análisis se limitó a los casos de bradicardia grave. También se efectuó una comparación directa con hidroxicloroquina, una droga asociada con arritmias cardíacas.

Resultados

Se identificaron 302 efectos cardíacos, incluidos 94 casos de bradicardia (31%) entre 2603 pacientes con COVID-19, tratados con remdesivir. La mayoría de los enfermos presentó bradicardia grave (n: 75; 80%) y en 16 enfermos, (17%), la bradicardia se asoció con evolución fatal. En comparación con el uso de hidroxicloroquina, lopinavir/ritonavir, tocilizumab o glucocorticoides, el tratamiento con remdesivir de asoció con riesgo aumentado de referencia de bradicardia (ROR 1.65; IC 95%: 1.23 a 2.22). En los distintos análisis de sensibilidad se obtuvieron resultados similares.

Conclusión

Los resultados del presente estudio realizado en el ámbito de la práctica clínica rutinaria, con los datos de la VigiBase®, la base de datos de la World Health Organization (WHO) Global Individual Case Safety Reports, sugieren que remdesivir se asocia con riesgo significativamente aumentado de bradicardia y bradicardia grave, en comparación con el tratamiento con hidroxicloroquina, lopinavir/ritonavir, tocilizumab o corticoides. El hallazgo es esperable en relación con las propiedades farmacodinámicas del remdesivir.