Introducción
La diabetes tipo 2 (DBT2) es una enfermedad crónica y progresiva en la que solo el 50% de los individuos logran el control glucémico, con niveles objetivo de hemoglobina glucosilada menores del 7%.
Este estado de hiperglucemia se asocia con complicaciones de tipo cardiovascular, neurológico y renal, entre otras. Se estima que aproximadamente 425 millones de personas a nivel global presentan esta enfermedad, según un informe de 2017.
Según la American Diabetes Association y la European Association for the Study of Diabetes, los objetivos del tratamiento son la reducción o prevención de complicaciones. Uno de los objetivos glucémicos recomendados por estas instituciones es lograr valores de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) menores del 7%, aunque los objetivos deben ser individualizados en función de cada paciente.
Actualmente existen 9 grupos de fármacos disponibles para la disminución de los niveles de glucosa.
La vildagliptina es un inhibidor selectivo de la enzima dipeptidil peptidasa 4, responsable de la degradación de péptido 1 similar al glucagón y del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa. La vildagliptina mejoraría la función de los islotes mediante el aumento de la respuesta de las células beta y alfa a la glucosa.
Este estudio se realizó para comprender la importancia del tratamiento con vildagliptina asociada con metformina en un único comprimido.

Métodos
El estudio G-FORCE fue de diseño prospectivo, observacional, multicéntrico y abierto. Se realizaron tres entrevistas de control: la inicial o primera visita, a los 105 + 15 días (visita 2) y a los 180 + 15 días (visita 3).
Los criterios de inclusión fueron que, al momento del inicio, todos los pacientes con DBT2 debían estar bajo tratamiento con metformina, asociada o no con otros agentes.
Un total de 1480 pacientes fueron incluidos en 314 hospitales de atención primaria. Los pacientes elegibles para el estudio debían presentar diagnóstico de DBT2 y debían estar tratados con metformina, junto con otros agentes o no, antes de la inclusión.
El médico debía añadir vildagliptina al esquema con metformina, o bien realizar el cambio a la fórmula de un único comprimido de vildagliptina asociada con metformina.
Fueron excluidos los pacientes con tratamiento previo con vildagliptina o con asociación vildagliptina/metformina, o aquellos bajo tratamiento con insulina en los 30 días previos al tratamiento.
La duración del estudio fue de 180 días.
Los criterios de valoración primarios de efectividad fueron la evaluación de los niveles de HbA_1c, el logro de los valores objetivo < 7%, la determinación de la glucosa plasmática en ayunas y el logro de los valores objetivo de esta última menores de 126 mg/dl. Los criterios secundarios fueron la evaluación del índice de masa corporal, la medida de la circunferencia de cintura, y los niveles de colesterol total, de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y de triglicéridos, entre otros.
Se evaluó la adhesión al tratamiento según una encuesta que consideró la frecuencia de administración de la medicación en estudio. Se registraron los eventos adversos y los eventos adversos serios.

Resultados
De los 1587 participantes considerados en el tamizaje, un total de 1294 completaron el estudio. Sin embargo, para 64 sujetos no estuvieron disponibles los datos de HbA_1c en al menos una de las visitas de seguimiento, por lo que la muestra evaluable fue de 1230 individuos.
La media de edad de los pacientes fue de 63.9 + 10.8 años, el 45% del total tenía una edad mayor o igual a 65 años y el 58.1% eran varones. El índice de masa corporal promedio fue de 30.2 + 5.6 kg/m², con una media de peso de 87.9 + 17.0 kg y una circunferencia de cintura de 106.9 + 16.8 cm.
El tiempo medio desde el diagnóstico de DBT2 fue de 6.6 + 5.8 años, y la media de los valores de HbA_1c y de glucemia en ayunas fue de 8.2% + 1.3% y 171.0 + 53.3 mg/dl, respectivamente.
Por otro lado, los niveles de LDLc, HDLc y triglicéridos fueron de 107.0 ± 38.2, 50.4 ± 18.8 y 180.6 ± 93.8 mg/dl, en ese orden.
Muchos de los pacientes presentaron otras comorbilidades, la más prevalentes de las cuales fueron la dislipidemia (71.9%), las enfermedades cardiovasculares (23.2%) y las afecciones renales (14.1%), entre otras. Los pacientes también presentaban factores de riesgo cardiometabólico aumentado, como el sedentarismo (72.4%) y la obesidad abdominal (71.4%), entre otros.

Patrones del tratamiento de disminución de la glucemia
Todos los participantes debían tener un tratamiento previo con metformina, asociada o no con otros agentes. En promedio, los pacientes habían cambiado la medicación hipoglucemiante al menos 2.5 + 1.6 veces, y habían utilizado al menos 1.9 + 0.8 agentes distintos antes de iniciar tratamiento con vildagliptina.
Al momento del inicio del estudio, la medicación hipoglucemiante más utilizada fueron las glitazonas y las sulfonilureas (16.1% y 12.1%, respectivamente). Por otro lado, entre los agentes antihipertensivos, el 57.7% de los pacientes tuvieron prescripción de un bloqueante del receptor de angiotensina o de la enzima convertidora de angiotensina, mientras que los betabloqueantes fueron prescriptos en el 31.0% de los individuos. Además, el 68.0% de los participantes estaba bajo tratamiento con estatinas.
Para la segunda visita, el 22.7% de los participantes había cambiado la medicación a la administración de un comprimido único de vildagliptina y metformina, con una frecuencia similar para la visita 3.
A partir de esto, la proporción de pacientes bajo el tratamiento libre de vildagliptina y metformina disminuyó.

Objetivos clínicos
La efectividad de la vildagliptina se analizó en 1230 pacientes, con niveles de HbA_1c obtenidos en 3 momentos del estudio (inicio y visitas 2 y 3).
Al inicio, los valores promedio de HbA_1c eran de 8.2% ± 1.3%, y luego disminuyó a 7.4% ± 1.0% y 7.2% ± 1.0% a los 105 y 180 días, respectivamente.
Además, el porcentaje de pacientes que lograron el objetivo glucémico de HbA_1c < 7% aumentó desde 8.6% al inicio hasta 35% y 44.6% a los 105 y 180 días, respectivamente.
La frecuencia de logro de valores objetivo de HbA_1c fue mayor en los pacientes con niveles iniciales de este parámetro menores del 8.0%. Los niveles promedio de glucemia en ayunas disminuyeron desde 171.0 ± 53.3 mg/dl al inicio, hasta 145.3 ± 44.4 mg/dl y 141.1 ± 44.0 mg/dl a 105 y 180 días, enel mismo orden.
Tanto el índice de masa corporal, los valores de LDLc y de triglicéridos, y la presión arterial sistólica, entre otros, disminuyeron de manera significativa desde el inicio del estudio hasta 180 días después del inicio de vildagliptina, a pesar de que no se observaron cambios significativos para el HDLc y la presión arterial diastólica. Además, la circunferencia de cintura, que es un marcador de obesidad abdominal, disminuyó significativamente desde el inicio hasta el día 180, tanto en mujeres como en varones. Los pacientes que cambiaron a la forma de comprimido único de vildagliptina y metformina no presentaron diferencias en los valores promedio de HbA_1c al final del estudio, en comparación con aquellos que se mantuvieron con vildagliptina y metformina de manera individual. Sin embargo, estos pacientes que cambiaron al comprimido único sí presentaron reducciones más importantes en cuanto a las glucemias en ayunas, y un mayor porcentaje de estos individuos lograron los objetivos de HbA_1c (48.5% frente a 42.9%) y glucemia en ayunas (56.6% frente a 38.8%).

Seguridad
Un total de 37 participantes informaron 56 eventos adversos, principalmente de origen gastrointestinal. En el caso de eventos adversos serios, solo un caso de pérdida de peso inducida por anorexia se adjudicó al tratamiento con vildagliptina.

Discusión
El estudio G-FORCE se llevó a cabo para obtener datos reales sobre la efectividad y la seguridad de la vildagliptina en pacientes con DBT2 no controlada, que habían tenido tratamiento con metformina.
La vildagliptina, tanto en dosis libre como en comprimido único asociada con metformina, demostró mejoría significativa en los objetivos de glucemia a lo largo de 6 meses, sin presentar cambios en la tolerabilidad o en la seguridad. Asimismo, los factores de riesgo cardiovascular, como el índice de masa corporal, la presión arterial y los niveles de lípidos en sangre, disminuyeron con este fármaco.
Varios estudios aleatorizados y controlados habrían demostrado previamente que la vildagliptina presenta buena tolerabilidad y beneficios clínicos, como la reducción de los valores de HbA_1c y de la glucemia de ayunas en pacientes con DBT2.
El tratamiento con vildagliptina disminuyó los niveles de HbA_1c en 0.8% y 1.0% luego de 105 y 180 días, respectivamente, lo que sería comparable a determinaciones observadas en otros estudios. Entre ellos, un metanálisis informó que a mayores niveles iniciales de HbA_1c se observan reducciones más importantes de esta determinación, independientemente del grupo o mecanismo de acción del medicamento.
El presente estudio, además demostró una mejoría en el patrón de glucemia en pacientes gerontes, comparable a los adultos. También, hubo mejoría en los niveles de lípidos en sangre y en el peso corporal, lo que sugeriría una mejoría en el perfil de riesgo cardiovascular en estos pacientes.
La frecuencia de falta de adhesión en el estudio fue sustancial y está en concordancia con las estimaciones ya conocidas en pacientes diabéticos, aunque el porcentaje de salteo de dosis o abandono disminuyó significativamente luego del inicio con vildagliptina. En los pacientes que iniciaron con la forma en comprimido único de vildagliptina y metformina, el nivel de falta de adhesión fue similar al de los participantes con régimen libre.

Conclusión
Los autores concluyen que el régimen a dosis libre de vildagliptina y metformina, así como la forma de comprimido único de estos dos agentes combinados, son eficaces en el tratamiento glucémico de la DBT2. Consideran que la forma de comprimido único aumenta el porcentaje de pacientes que logran el objetivo glucémico y disminuye los valores de glucemia en ayunas, con similar eficacia y tolerabilidad que el régimen libre.