Introducción

El control glucémico constituye el objetivo primario para minimizar las complicaciones microvasculares y macrovasculares de la diabetes mellitus (DBT). La principal causa de muerte en los pacientes diabéticos es la enfermedad cardiovascular (ECV). Varios factores pueden afectar la evolución de la ECV, como la inflamación, la dislipidemia, la aterosclerosis, la trombosis y el estrés oxidativo. Estos factores deben considerarse al elegir el tratamiento más adecuado para los pacientes con DBT.

La glimepirida es una sulfonilurea de segunda generación y suele usarse como monoterapia o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes. No obstante, puede asociarse con hipoglucemia y aumento de peso. La vildagliptina es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) que aumenta los niveles del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y evita la degradación del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Por lo tanto, estimula la secreción de insulina y reduce la secreción de glucagón. La vildagliptina puede indicarse como monoterapia o en combinación con otros hipoglucemiantes orales, tiene buen perfil de seguridad y no se asocia con aumento de peso. Se observaron efectos antiateroscleróticos de los inhibidores de DPP4 en estudios en animales.

La proteína C-reactiva ultrasensible (PCRus) es un marcador inflamatorio que tiene buena correlación con los eventos cardiovasculares. La combinación vildagliptina/pioglitazona se asoció con reducción de los niveles de PCRus. La interleuquina 1 beta (IL-1β) es un potencial blanco terapéutico, ya que actúa sobre varias células, incluidas las implicadas en la aterogénesis, y puede participar en la disfunción endotelial, la trombosis y la apoptosis.

La adiponectina es una hormona secretada por los adipocitos. Los niveles bajos de adiponectina se asocian con diabetes, obesidad, síndrome metabólico y cambios ateroscleróticos. En estudios en animales, la disminución del nivel de adiponectina inducida por una dieta grasa fue corregida por inhibidores de la DPP-4.

Los autores realizaron el presente estudio para evaluar el efecto de agregar vildagliptina, en comparación con glimepirida, en pacientes ya tratados con metformina, sobre los biomarcadores de inflamación, trombosis y aterosclerosis, en pacientes con DBT tipo 2 (DBT2) con enfermedad coronaria (EC) sintomática.

Pacientes y métodos

El estudio fue aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos, en pacientes adultos de ambos sexos, con DBT2 no controlada y EC (durante al menos un mes), tratados con monoterapia con metformina 1000 mg/día durante al menos 6 meses. Los participantes fueron reclutados de la Clínica de Endocrinología del Hospital de la Fuerzas Armadas de Alejandría, entre octubre de 2018 y septiembre de 2019 y fueron asignados al azar a recibir vildagliptina 50 mg/día (grupo I; n = 40) o a glimepirida 4 mg/día (grupo II; n = 40) antes del desayuno. La duración del estudio fue de 3 meses. La evaluación de los pacientes comprendió peso, altura e índice de masa corporal (IMC), así como examen físico, de laboratorio y de imágenes para investigar signos de inflamación o trombosis. Las determinaciones de laboratorio comprendieron la hemoglobina glucosilada (HbA_1c), el perfil lipídico y los niveles de IL-1β, adiponectina y PCRus.

Resultados

Un total de 84 pacientes fueron asignados al azar al grupo I (vildagliptina/metformina) o al grupo II (glimepirida/metformina). Dos individuos de cada grupo abandonaron el estudio, por lo que el análisis final incluyó 40 pacientes de cada grupo. La edad promedio fue de 53 ± 6.12 años y el IMC de 28.8 ± 3.11 kg/m², con el 78.8% de los participantes del sexo masculino. El antecedente médico más frecuente fue la hipertensión arterial (62.5%), seguido del infarto de miocardio (26.3%). El puntaje promedio APACHE II fue de 9.19 ± 2.36, y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), de 51.41 ± 7.10. Al inicio, los autores no encontraron diferencias significativas entre ambos grupos respecto de los datos demográficos, los antecedentes médicos, el índice aterogénico (IA), el índice de riesgo coronario (IRC) y los datos bioquímicos (HbA_1c, IL-1β, adiponectina, panel lipídico). El grupo I mostró niveles mayores iniciales de PCRus que el grupo II.

Luego de 3 meses de intervención. El grupo I mostró reducción significativa en los valores de HbA_1c, PCRus, adiponectina, colesterol total (CT), triglicéridos (TG), colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc), IA e IRC, y además de elevación significativa de los valores de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y disminución no significativa de la IL-1β, el peso corporal y el IMC. El grupo II mostró reducción significativa de los niveles de HbA_1c, PCRus, CT, LDLc, IA e IRC, además de elevación significativa de la IL-1β, el peso corporal y el IMC; y disminución no significativa de los niveles de adiponectina y TG, y modificación no significativa de los valores de HDLc.

La comparación entre ambos grupos mostró que el grupo I presentó reducción significativa de IMC, HbA_1c, PCRus, IL-1β, CT, TG e IRC, en comparación con el grupo II. Además, el grupo I tuvo elevación significativa del nivel de adiponectina y HDLc, en comparación con el grupo II.

Con respecto a la seguridad y tolerabilidad de los fármacos estudiados, el 12.5% de los pacientes del grupo vildagliptina/metformina y el 7.5% de los pacientes del grupo glimepirida/metformina presentaron efectos colaterales del tracto gastrointestinal. Estos comprendieron náuseas (1 paciente de cada grupo), vómitos (1 paciente del grupo I), diarrea (1 paciente de cada grupo) y dolor abdominal (2 pacientes del grupo I y 1 del grupo II). En ninguno de los 2 grupos se observaron casos de hipoglucemia grave. Sí se detectó hipoglucemia leve en el 2.5% del grupo I frente al 15% del grupo II (p = 0.11).

En ninguno de los grupos hubo fallecimientos de causa cardiovascular y no cardiovascular. Tampoco hubo internaciones debido a infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o angina inestable.

El análisis de los resultados mostró una correlación negativa significativa entre los niveles de adiponectina y PCRus, IL-1β, HbA_1c e IRC. Tambiné se registró una correlación positiva significativa entre los niveles de PCRus e IL-1β, HbA_1c e IRC. Además, los valores de HDLc se correlacionaron de manera negativa y significativa con la IRC.

Discusión

En el presente estudio, los autores evaluaron en efecto de sumar vildagliptina, en comparación con glimepirida, al tratamiento previo con metformina, sobre los biomarcadores de inflamación, trombosis y aterosclerosis en pacientes con DBT2 con EC sintomática.

Luego de 3 meses de intervención, los pacientes tratados con glimepirida/metformina mostraron aumento de peso significativo y elevación significativa del IMC. En contraste, el grupo con vildagliptina/metformina tuvo disminución del peso y del IMC clínicamente relevantes, pero no estadísticamente significativos. Además, el grupo de vildagliptina/metformina mostró significativamente menor IMC, en comparación con el grupo de glimepirida/metformina. Los autores explican que esto podría deberse a que los inhibidores de la DPP-4 aumentan los niveles de GLP-1, que puede incrementar su actividad a nivel del sistema nervioso central con la reducción del consumo de alimentos, lo que explicaría la mayor parte de la pérdida de peso. También podrían contribuir el incremento de la termogénesis y la disminución del depósito de grasa.

Ambos grupos presentaron reducción de los niveles de HbA_1c. La glimepirida estimula la secreción de insulina al actuar sobre el canal de potasio sensible a ATP de las células beta pancreáticas, y la vildagliptina estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa y reduce la secreción de glucagón dependiente de glucosa a través del GLP-1 y el GIP. El grupo de vildagliptina/metformina mostró menores de niveles de HbA_1c que el grupo de glimepirida/metformina. El mejor control glucémico asociado con la vildagliptina, en comparación con la glimepirida, concuerda con lo observado en estudios previos.

Ambos grupos tuvieron reducción significativa de los niveles de PCRus. Con respecto a los inhibidores de la DPP-4, se ha publicado el papel del GLP-1 en el control de la inflamación. Además, estos agentes activan la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) e inhiben las proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK). La activación de la AMPK conduce a la inhibición del factor nuclear κB (NF-κB), con la consecuente inhibición de las respuestas inflamatorias. La inhibición de las MAPK también tiene efecto antiinflamatorio. Los autores aclaran que no se conoce el mecanismo por el cual la glimepirida reduce los niveles de PCRus, aunque podría ser por el control glucémico. El grupo de vildagliptina/metformina redujo significativamente los niveles de PCRus, en comparación con glimepirida/metformina.

La IL-1β puede tener un papel en la aterosclerosis, la disfunción endotelial, la trombosis y la apoptosis. Asimismo, los pacientes con DBT y aterosclerosis pueden presentar elevación persistente de los niveles de IL-1β. El presente estudio mostró que, en el grupo de vildagliptina/metformina, la IL-1β fue significativamente menor que en el grupo de glimepirida/metformina. Los autores resaltan que estos resultados se asocian con la capacidad de la vildagliptina de inhibir la elevación de la IL-1β, con disminución del riesgo de disfunción endotelial, aterogénesis y trombosis. Los autores explican que esto podría tener relación con los efectos pleiotrópicos del GLP-1, incluido el control de la inflamación.

Los niveles bajos de adiponectina se asociaron con obesidad, diabetes, aterosclerosis y eventos cardiovasculares agudos. El grupo de vildagliptina/metformina mostró un nivel significativamente mayor de adiponectina que el grupo de glimepirida/metformina. Los autores relacionan esto con el GLP-1, y con la reducción del peso y del IMC. Además, agregan que la vildagliptina puede reducir la masa grasa y el estrés oxidativo y estimular la expresión de enzimas antioxidantes, lo que puede estimular la secreción de adiponectina.

El grupo de vildagliptina/metformina mostró una mejoría significativa de todo el perfil lipídico y de los índices de riesgo. En el grupo de glimepirida también mejoró el perfil lipídico, excepto que no se observaron cambios significativos en los valores de HDLc y TG.

En conclusión, en pacientes con DBT2 y EC sintomática, la adición de vildagliptina al tratamiento previo con metformina mostró mejor control glucémico, mayor pérdida de peso, menor riesgo de hipoglucemia, menor nivel de marcadores inflamatorios (IL-1β y PCRus), mayor nivel de marcadores protectores (adiponectina y HDLc) y mejoría del perfil lipídico, en comparación con el tratamiento con glimepirida/metformina. Se necesitan estudios con mayores muestras y de seguimiento más prolongado para confirmar estos hallazgos.