Introducción

La cloroquina y la hidroxicloroquina son dos fármacos que se suelen indicar en pacientes con infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2), el agente etiológico de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés). Estos fármacos inhiben la unión del virus a las células del organismo por la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2), suprimen enzimas involucradas en la replicación viral y disminuyen la síntesis de citoquinas por los monocitos. Estos mecanismos podrían suprimir el ingreso del virus en las neuronas y las células de la glía, retrasar la replicación del virus en el cerebro y otros tejidos, y atenuar la reacción neuroinflamatoria.

La cloroquina y la hidroxicloroquina se asociaron con inhibición de la replicación de SARS-CoV-2 in vitro. Sin embargo, los estudios clínicos publicados hasta la fecha no aportan evidencia firme acerca de los posibles beneficios de estos fármacos en pacientes con COVID-19. El objetivo del presente estudio de revisión fue esclarecer las interacciones farmacológicas y los posibles efectos adversos neuropsiquiátricos que deberían tenerse en cuenta en el ámbito de la medicina asistencial.

Métodos

Los artículos publicados entre 1950 y 2020 se identificaron mediante búsquedas en PubMed.

Resultados

Aspectos farmacológicos relevantes en términos psiquiátricos

La cloroquina y la hidroxicloroquina tienen amplio volumen de distribución y vida media de eliminación prolongada, de entre 40 y 60 días. Cloroquina es un inhibidor débil de la CYP2D6 y sustrato de la CYP2C8 y la CYP3A4. La hidroxicloroquina es también un inhibidor de la CYP2D6 y es metabolizada de manera similar a la cloroquina (CYP2D6, CYP2C8, CYP3A4 y CYP3A5).

Diversas drogas psiquiátricas pueden afectar el metabolismo de la cloroquina y de la hidroxicloroquina por medio de interacciones farmacológicas con CYP2D6 y CYP3A4. Por ejemplo, el bupropión, la fluoxetina, la sertralina y la duloxetina son fuertes inhibidores de CYP2D6, el citalopram y el escitalopram son inhibidores débiles de CYP2D6, la atomoxetina es un inhibidor débil de CYP3A4 y los barbitúricos, la carbamazepina, la oxcarbazepina y el modafinilo son fuertes inductores de CYP3A4. Por otro lado, el metabolismo de diversas drogas psiquiátricas (entre ellas citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, amitriptilina, clomipramina, imipramina, haloperidol, risperidona y aripiprazol) puede afectarse en presencia de cloroquina o hidroxicloroquina.

Prolongación del intervalo QT

La cloroquina y la hidroxicloroquina se asocian con prolongación del intervalo QT, pero la verdadera relevancia clínica de este fenómeno no se conoce con precisión. Una revisión sistemática de 2018 con estudios clínicos prospectivos con cloroquina no confirmó riesgo aumentado de muerte súbita cardíaca por arritmias cardíacas, asociadas con prolongación del QT. Sin embargo, en diversas publicaciones se comunicaron casos de enfermos con episodios de Torsades de Pointes (TdP) en pacientes tratados con cloroquina o hidroxicloroquina. El riesgo sería particularmente pronunciado en los enfermos que reciben, de manera simultánea, otros agentes que inducen prolongación del QT, como azitromicina, en el contexto del tratamiento de COVID-19. Los psiquiatras deben conoce este riesgo, en particular en pacientes tratados con agentes neuropsiquiátricos que inducen prolongación del QT, como los antipsicóticos, los antidepresivos tricíclicos y la hidroxizina. El riesgo aumentado de TdP en el contexto de la sobredosis de cloroquina y la hidroxicloroquina con intento suicida debe tenerse especialmente en cuenta.

Efectos adversos de la cloroquina y de la hidroxicloroquina en el sistema nervioso central

Los efectos adversos más frecuentes de la cloroquina son las cefaleas (6.4%), los mareos (5.3%) y el insomnio (4.5%); asimismo, este fármaco se asocia con retinopatía dependiente de la dosis. Este efecto es menos frecuente con la hidroxicloroquina. En general, los efectos adversos de la hidroxicloroquina son menos frecuentes en comparación con cloroquina pero son similares en naturaleza. Se han referido casos de distonía y convulsiones tónico-clónicas generalizadas luego de la administración de cloroquina.

Los primeros síntomas indicadores de toxicidad sobre el sistema nervioso central consisten en náuseas, vómitos, mareos y cefaleas; el delirio y las convulsiones son menos frecuentes. La cloroquina tiene una ventana terapéutica estrecha, con inicio rápido de los síntomas de toxicidad neurológica; el riesgo de mortalidad asociado con la sobredosis es de 10% a 35%. Se destaca, sin embargo, que la toxicidad neurológica y los efectos neuropsiquiátricos pueden ocurrir con dosis terapéuticas.

La inhibición de las corrientes neuronales de calcio, el exceso de dopamina, el antagonismo de la prostaglandina E y la disfunción de la acetilcolina son algunos de los mecanismos propuestos en la aparición de efectos adversos neuropsiquiátricos.

Conclusión

La cloroquina y la hidroxicloroquina son inhibidores débiles del metabolismo de drogas psiquiátricas por CYP2D6; por su parte, los fármacos psiquiátricos pueden interferir con la actividad de CYP2D6 y CYP3A4 y afectar los efectos de cloroquina e hidroxicloroquina. Los efectos adversos neuropsiquiátricos con muy infrecuentes pero posibles; incluyen el fenómeno de psicosis después de la administración de cloroquina y el riesgo aumentado de ideación suicida en asociación con el uso de hidroxicloroquina. Se desconoce si los pacientes con enfermedades psiquiátricas tienen riesgo aumentado de presentar secuelas neuropsiquiátricas, pero la sobredosis de ambos fármacos se asocia con índices altos de mortalidad.