Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés) se inició en diciembre de 2019 en Wuhan, China; los índices asociados de mortalidad son cercanos al 2%. COVID-19 es causada por un nuevo coronavirus zoonótico, conocido como coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2); en 2002 y 2013 se registraron epidemias por virus relacionados, SARS-CoV y coronavirus del síndrome respiratorio de Medio Oriente (MERS-CoV), respectivamente. Todos estos coronavirus son virus de ARN de cadena única con envoltura, que se aíslan en murciélagos y que pueden ser transmitidos de animales a personas, entre personas o entre animales.

Los síntomas aparecen, con diferente intensidad, en el transcurso de los 7 días que siguen a la infección; los más comunes son la fiebre, la tos, la disnea y la fatiga. En algunos pacientes, la infección progresa a neumonía e insuficiencia respiratoria; ocasionalmente es causa de muerte. No existen síntomas específicos para COVID-19; el diagnóstico definitivo se establece con la detección de material viral por reacción en cadena de la polimerasa por transcripción reversa (RT-PCR por su sigla en inglés) en hisopado nasofaríngeo.

El objetivo del presente metanálisis fue analizar diferentes marcadores inflamatorios, hematológicos e inmunológicos en pacientes con COVID-19 en diferente estadio en distintos países, con la finalidad de identificar aquellos que podrían ser de particular ayuda para la detección precoz de la enfermedad y para predecir el riesgo de evolución grave y mortalidad.

Métodos

Para la revisión se siguieron las pautas Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis (PRISMA). Los artículos publicados hasta 22 de abril de 2020 se identificaron mediante búsquedas bibliográficas en la Web of Science, PubMed, Scopus y Science Direct. Se incluyeron estudios prospectivos, retrospectivos, observacionales, descriptivos y de casos y controles en pacientes con COVID-19, diagnosticada por RT-PCR, estudios radiológicos o ambos. Se consideraron diversos parámetros hematológicos (recuento de glóbulos blancos, linfocitos, monocitos, eosinófilos, basófilos y glóbulos rojos, niveles de hemoglobina, hematocrito y recuento de plaquetas), de la coagulación (tiempo de protrombina, cociente internacional normatizado, tiempo parcial de tromboplastina activada, tiempo de trombina y niveles de fibrinógeno y dímero-D) e inmunológicos (marcadores inflamatorios: ferritina, velocidad de sedimentación eritrocitaria, procalcitonina y proteína C-reactiva; inmunoglobulina [Ig] A, G y M, factores de complemento: C3 y C4; diversas interleuquinas [IL] y células inmunológicas [linfocitos B, linfocitos T, células T CD4+ y células T CD8+). Se tuvieron en cuenta el año de publicación del estudio, el diseño de la investigación, el país en el cual se llevó a cabo, el tamaño de la muestra, la edad promedio, el sexo y la calidad de los estudios, valorada con la escala modificada de Newcastle-Ottawa (los puntajes iguales o superiores a 6 indican alta calidad).

Se efectuó metanálisis para los estudios de laboratorio. Los resultados globales se estimaron con diferencias promedio estandarizadas, con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Se compararon los pacientes con COVID leve, respecto de COVID-10 grave (sobre la base de los hallazgos en la radiología, el examen clínico y los síntomas, la internación en unidades de cuidados intensivos o en sala general y la evolución [muerte o alta]). El metanálisis para cada variable de valoración se realizó con modelos de efectos aleatorios, ya que se asumió de antemano heterogeneidad importante entre los estudios. Los resultados se expresan como odds ratios (OR), con IC 95%. Se aplicó un algoritmo de tres niveles para identificar los factores de riesgo de COVID-19 grave. La precisión del modelo se determinó con el área bajo la curva de la curva (ABC) ROC, con índices de positivos verdaderos y de falsos positivos para diversos umbrales de discriminación; se identificaron los marcadores con mayor ABC y se determinaron la sensibilidad y la especificidad del nivel umbral. Se realizó análisis secuencial de ensayos (trial sequential analysis [TSA]). La heterogeneidad entre los estudios se determinó con la Q de Cochran y el estadístico I². Se efectuaron análisis de sensibilidad según el tamaño de la muestra (50 o menos y más de 50 enfermos), y el origen de los pacientes (Wuhan respecto de otras localizaciones). El sesgo de publicación se valoró con pruebas de Begg y de Egger.

Resultados

Se identificaron 4752 artículos, 52 de los cuales fueron aptos para el presente estudio; los trabajos se publicaron entre 24 de enero y 22 de abril de 2020. Un total de 48 estudios se llevó a cabo en China, 2 se realizaron en Singapur, un estudio fue de Taiwán y el último, de los Estados Unidos; en total se analizaron 6320 pacientes con infección por SARS-CoV-2. La mayoría de los estudios (n: 47) tuvo un diseño retrospectivo.

Los 36 marcadores bioquímicos se clasificaron en 7 subclases (perfil hematológico completo, perfil de coagulación, marcadores inmunológicos, inmunoglobulinas, pruebas de complemento, IL y células inmunitarias). Un total de 39 estudios fueron de calidad alta (más de 6 puntos) y los 13 restantes fueron de baja calidad.

Las cohortes con niveles elevados de glóbulos blancos (OR: 1.75), neutrófilos (OR: 2.62), dímero-D (OR: 3.97), tiempo de protrombina prolongado (OR: 1.82), niveles altos de fibrinógeno (OR: 3.14), velocidad de sedimentación eritrocitaria (OR: 1.60), procalcitonina (OR: 4.76), IL-6 (OR: 2.10), e IL-10 (OR: 4.93) tuvieron las probabilidades más altas de progresión a enfermedad grave. El modelo de decisión (sensibilidad de 100% y especificidad de 81%) mostró la elevada precisión del recuento de neutrófilos (umbral superior a 3.74 x 10⁹/l) para la identificación de pacientes con riesgo particularmente alto de COVID-10 grave.

Asimismo, la internación en unidades de cuidados intensivos se asoció con recuento elevado de glóbulos blancos (OR: 5.21), neutrófilos (OR: 6.25) y dímero-D (OR: 4.19), y con tiempo de protrombina prolongado (OR: 2.18).

Los pacientes con niveles altos de IL-6 (OR: 13.87), PCR (OR: 7.09), dímero-D (OR: 6.36), y neutrófilos (OR: 6.25) tuvieron el riesgo más alto de mortalidad.

Conclusión

Se identifican diversos marcadores hematológicos e inmunológicos que predicen la progresión de COVID-19 a enfermedad grave y de mortalidad por COVID-19. Estos marcadores serían particularmente útiles para la identificación de subgrupos especiales de riesgo de evolución adversa.