Introducción

El daño pulmonar agudo que se observa en pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés), causada por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2), se considera secundario a un estado de inflamación excesiva, desencadenado por la replicación del virus. Sin embargo, los mecanismos fisiopatogénicos precisos, involucrados en este fenómeno, todavía no se conocen.

La enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) actúa como receptor para el ingreso de SARS-CoV-2 a las células del huésped y se ha sugerido que el uso de antiinflamatorios no esteroides (AINE) podría afectar desfavorablemente la evolución clínica de pacientes con COVID-19.

Los AINE son los fármacos más comúnmente utilizados para el alivio del dolor agudo y crónico, asociado con enfermedades reumatológicas y otras enfermedades. Los AINE tienen, también, propiedades antiinflamatorias y antipiréticas.

Los riesgos asociados con el uso prolongado de AINE han sido bien evaluados en la población general, con especial atención a la asociación que existe entre estos agentes y el riesgo de efectos del tracto gastrointestinal superior (úlceras y sangrado), daño renal y eventos trombóticos (infarto agudo de miocardio y accidente cerebrovascular). Se sugirió que ibuprofeno podría aumentar la expresión de ECA2 y, de esta forma, incrementar la carga infecciosa en el tracto respiratorio. Trabajos recientes sugirieron una posible vinculación entre el uso de AINE y los índices altos de complicaciones (derrame pleural, empiema y diseminación de la infección), luego de la infección respiratoria aguda, por medio de la inhibición de la ciclooxigenasa (COX). También se sugirió que la inhibición de la COX podría reducir el reclutamiento de neutrófilos e inhibir la síntesis de lipoxinas y resolvinas; el resultado final sería el retraso de la resolución de la inflamación.

En relación con los coronavirus en general y con SARS-CoV-2 en particular, la opinión es muy heterogénea. Estudios con modelos experimentales de infección precoz por SARS-CoV-2 mostraron que la indometacina se asocia con fuerte actividad antiviral, con inhibición de la síntesis de ARN del virus, un efecto que no depende de la inhibición de la COX. Se dispone de muy poca información acerca de los efectos del tratamiento regular con AINE antes de COVID-19 sobre la evolución de la enfermedad y el riesgo de mortalidad. El objetivo del COVID-19 in Older People (COPE) fue analizar la asociación entre el uso de AINE y la duración de la internación y la mortalidad por COVID-19.

Pacientes y métodos

El estudio COPE fue una investigación multicéntrica y de observación, realizada con la red académica de 8 centros clínicos Older Persons Surgical Outcome Collaborative (OPSOC) del Reino Unido. Los datos se recogieron de manera prospectiva, por medio de formularios computarizados y estandarizados. Se analizaron pacientes de 18 años o más, internados con diagnóstico clínico (signos, síntomas) o radiológico o diagnóstico confirmado por laboratorio de COVID-19 (reacción en cadena de la polimerasa [PCR por su sigla en inglés]). El criterio principal de valoración fue el tiempo hasta la mortalidad, desde el momento de internación o la fecha de diagnóstico, cuando el diagnóstico de COVID-19 se realizó 5 días o más antes de la internación. La mortalidad a los 7 días y el tiempo entre la internación o el diagnóstico y el alta fueron criterios secundarios de valoración. La variable de exposición fue la utilización de AINE (derivados de ácido propiónico, como ibuprofeno, naproxeno y diclofenac; derivados de ácido acético, e inhibidores selectivos de la COX-2, como celecoxib) antes de la internación. No se consideró la utilización de aspirina en dosis bajas, ya que esta forma de tratamiento se asocia con fuertes efectos antiagregantes plaquetarios pero con efectos antiinflamatorios mínimos. Se tuvieron en cuenta las características demográficas (edad, sexo y hábito de fumar), los niveles de proteína C-reactiva en el momento de la internación, el índice de filtrado glomerular y la presencia de comorbilidades (diabetes, hipertensión arterial y enfermedad coronaria).

Resultados

Se analizaron en conjunto 1222 pacientes (690 hombres); el 4.4% (n: 54) utilizaba AINE de manera regular antes de la aparición de COVID-19 (2.6% a 18.6% según los centros participantes). El índice global de mortalidad intrahospitalaria fue de 29.3% (n: 358), entre 12.2% y 43.9% según los centros. La mortalidad intrahospitalaria fue del 25.9% (n: 14) entre los pacientes que utilizaban AINE, y de 29.5% (n: 344) entre los enfermos que no utilizaban AINE (p = 0.578). Se observaron índices más altos de mortalidad entre los enfermos de edad avanzada (39% en los sujetos de 80 años o más; 34.3% entre los enfermos de 65 a 79 años y 12.9% entre los pacientes de menos de 65 años) y en los pacientes con comorbilidades subyacentes, como  diabetes (32.4%, en comparación con 28.1% en los sujetos sin diabetes), hipertensión arterial (32.6% en comparación con 25.7% entre los pacientes sin hipertensión arterial), enfermedad coronaria (39.2%, respecto de 26.3% entre los enfermos sin enfermedad coronaria) y daño renal (índice de filtrado glomerular < 60 mil/min/1.73 m² en el momento de la internación, 38.7% respecto de 23.1%, en los pacientes con índice de filtrado glomerular más alto).

Los resultados del modelo de variables únicas sugirieron un efecto protector asociado con el uso de AINE, pero en los modelos de variables múltiples con ajuste según las características demográficas y clínicas, no se registraron asociaciones entre el uso previo de AINE y la mortalidad, en pacientes con COVID-19 (hazard ratio [HR] ajustado: 0.89; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.52 a 1.53; p = 0.67) o la duración de la internación (HR ajustado: 0.89; IC 95%: 0.59 a 1.35; p = 0.58).

Conclusión

Los resultados del presente estudio no sugieren que el uso rutinario de AINE antes de COVID-19 se asocie con riesgo aumentado de mortalidad, en pacientes internados; hasta tanto se disponga de mayor información, los pacientes deben ser asesorados para que continúen el tratamiento con estos fármacos. Si bien, los hallazgos sugirieron un posible efecto beneficioso en términos de la supervivencia, el estudio no tuvo poder estadístico suficiente para establecer conclusiones firmes en este sentido y se requieren más trabajos con buen diseño metodológico para confirmar esta posibilidad.