Introducción

El virus del síndrome respiratorio agudo grave por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) causante de la enfermedad por coronavirus (COVID-19) se declaró pandemia en marzo de 2020. Los pacientes contagiados pueden no presentar síntomas o tener dificultad respiratoria grave y fallecer. La pandemia ha causado una crisis en los sistemas de salud, la interrupción de la provisión de atención de la salud en los pacientes que no presentan COVID-19 y efectos negativos en la economía global. El impacto de la enfermedad podría reducirse mediante la vacunación; sin embargo, hasta el momento no hay vacunas, aunque existen 137 candidatas en diferentes procesos de desarrollo (según la Organización Mundial de la Salud, 23 vacunas están en etapas más avanzadas de evaluación). 

Una vacuna ideal contra el SARS-CoV-2 sería eficaz después de una o 2 aplicaciones; protegería a las poblaciones objetivo, como los adultos mayores y las personas con comorbilidades, incluidas aquellas inmunocomprometidas; conferiría protección por un mínimo de 6 meses y reduciría la transmisión del virus a los contactos. Al respecto, se han usado vacunas virales deficientes en replicación en individuos inmunocomprometidos con buenos perfiles de seguridad. Las vacunas ChAdOx1 son inmunogénicas en adultos mayores y se pueden fabricar a gran escala, lo que las hace candidatas promisorias para producir una vacuna para la prevención de la COVID-19. El uso de regímenes adenovirales homólogos se ha evitado debido a la presunta inducción de la inmunidad antivectorial, lo que inhibe la potencia de una segunda dosis.

Los coronavirus son virus de ARN monocatenarios, envueltos por una glucoproteína espicular en la superficie, que media la unión del receptor y la entrada celular. El papel de la proteína espicular en la unión del receptor y la fusión de la membrana la convierten en un antígeno de vacuna interesante. Los investigadores demostraron previamente que una sola dosis de ChAdOx1 MERS, una vacuna con vectores de adenovirus de chimpancés que codifica la proteína espicular del coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV), protege a los primates contra la enfermedad inducida por MERS-CoV.  Asimismo, los datos de un ensayo clínico en fase I demostró que ChAdOx1 MERS era segura y bien tolerada aplicada en 3 dosis. 

La vacuna ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) es un vector de adenovirus de simio de replicación deficiente (ChAdOx1), que contiene la glucoproteína espiculada del SARS-CoV-2, con una secuencia líder del activador plasminógeno tisular. En macacos, esta vacuna indujo la inmunidad celular y humoral y, en primates, protegió el tracto respiratorio inferior luego de altas dosis de SARS-CoV-2.

Los autores presentan los resultados preliminares del estudio en fase I/II de ChAdOx1 nCoV-19 en comparación con una vacuna control. En este informe se describen la inmunogenicidad, la reactogenicidad y la seguridad de la vacunación con 5 x 10¹⁰ partículas virales de ChAdOx1 nCoV-19 en regímenes de dosis única y de 2 dosis.

Metodología

El presente ensayo aleatorizado, a simple ciego, controlado y en fase I/II se realizó en el Reino Unido y evaluó la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 que expresa la proteína espicular del SARS-CoV-2 en comparación con una vacuna conjugada meningocócica (MenACWY) como control. Participaron adultos sanos, entre 18 y 55 años, sin antecedentes de infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio y sin síntomas similares a COVID-19, que fueron aleatorizados en una relación 1:1 para recibir ChAdOx1 nCoV-19 en de 5 × 10¹⁰ partículas virales o MenACWY en una inyección intramuscular única. 

Los participantes fueron divididos en cuatro grupos de seguimiento: el grupo 1 (componente de la fase I del estudio) consistió en individuos con visitas intensivas de seguimiento temprano con fines de seguridad e inmunogenicidad los días 3, 7, 14, 28 y 56 después de la vacunación. El grupo 2 incluyó participantes con volúmenes mayores de sangre para la evaluación de la inmunogenicidad humoral y celular que el grupo 4, que abarcó participantes en los que se extrajo una muestra de suero solo para evaluaciones de inmunología humoral. El grupo 3 se conformó con 10 personas que recibieron un programa de 2 dosis, con una vacuna de refuerzo administrada 28 días después de la primera dosis. Los participantes no estuvieron cegados y fueron seguidos después de cada dosis por un período extenso por motivos de seguridad e inmunogenicidad.

Los investigadores evaluaron las respuestas humorales al inicio del estudio y después de la vacunación mediante la prueba ELISA de IgG total contra la proteína espiculada del SARS-CoV-2, un inmunoensayo multiplexado, 3 ensayos de neutralización de SARS-CoV-2 vivos (un ensayo de neutralización de reducción de placa al 50% [PRNT₅₀]; un ensayo de microneutralización [MNA₅₀, MNA₈₀ y MNA₉₀] y Marburg VN), y un ensayo de neutralización de pseudovirus. Las respuestas celulares se evaluaron mediante el ensayo de immunospot ligado a la enzima (ELISpot) interferón-gamma ex vivo. 

Los criterios principales de valoración fueron la eficacia, medida por los casos de COVID-19 sintomática confirmada virológicamente, y la seguridad, determinada por la aparición de eventos adversos graves. Los criterios secundarios de valoración incluyeron los perfiles de inmunogenicidad y reactogenicidad y la eficacia contra COVID-19 atendida en el hospital, la muerte y la seroconversión contra las proteínas no espiculadas. 

Los análisis se realizaron por asignación grupal en los participantes que recibieron la vacuna. Los criterios finales de seguridad se describieron como frecuencias (%) con intervalos de confianza del 95%. Las medianas y los rangos intercuartílicos se presentaron para los criterios inmunológicos de evaluación. Los análisis se consideraron solo descriptivos. Para evaluar la relación entre las respuestas en diferentes ensayos se utilizó la regresión lineal. La seguridad se evaluó durante 28 días después de la vacunación. Los resultados son preliminares y el estudio sigue en curso.

Resultados

Entre los 1077 participantes con una media edad de 35 años y porcentaje similar de mujeres y hombres, 543 recibieron ChAdOx1 nCoV-19 y 534, MenACWY. Las reacciones locales y sistémicas, cuya gravedad e intensidad fueron más elevadas en el primer día después de la vacunación, fueron más frecuentes en el grupo ChAdOx1 nCoV-19; muchas se disminuyeron con el uso de paracetamol como profilaxis, incluidos dolor, sensación febril, escalofríos, mialgias, cefaleas y malestar general (p < 0.05 para todos). No hubo eventos adversos graves relacionados con ChAdOx1 nCoV-19. Los eventos adversos en el seguimiento a los 28 días fueron leves o moderados y desaparecieron. 

En el grupo de ChAdOx1 nCoV-19, las respuestas de células T específicas alcanzaron su punto máximo el día 14. La concentración máxima de las respuestas de la IgG antiespícula se observaron el día 28 (mediana de 157 unidades ELISA [UE], 96-317; n = 127) y se mantuvo elevada el día 56 en los pacientes que recibieron una sola dosis y aumentó después de una segunda dosis (639 UE, 360-792; n = 10). Se detectaron respuestas de anticuerpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 en el 91% de 35 participantes después de una dosis única cuando se midió en MNA₈₀ y en el 100% de los participantes cuando se midió en PRNT₅₀. Las respuestas de los anticuerpos neutralizantes se correlacionaron fuertemente con los niveles de anticuerpos medidos por ELISA (R² = 0.67 por Marburg VN; p < 0.001).

Discusión

Los hallazgos preliminares del presente estudio mostraron que la vacuna candidata ChAdOx1 nCoV-19, administrada en dosis única, fue segura y bien tolerada, a pesar de un perfil más alto de reactogenicidad que la vacuna control, MenACWY. No se produjeron reacciones adversas graves a ChAdOx1 nCoV-19. Los investigadores señalaron que una dosis única de ChAdOx1 nCoV-19 aumenta los anticuerpos específicos espiculares en el día 28 y los anticuerpos neutralizantes en todos los participantes después de una dosis de refuerzo.

Los investigadores destacan que las respuestas de las células T desempeñan un papel importante en la mitigación de la COVID-19; los pacientes expuestos, pero asintomáticos, presentaron una respuesta sólida de células T de memoria sin enfermedad sintomática y en ausencia de una respuesta humoral medible.

Las limitaciones de este estudio incluyeron el seguimiento breve informado hasta la fecha, el número pequeño de participantes en el grupo de refuerzo y el diseño a simple ciego, aunque el personal de laboratorio y el que realiza la evaluación clínica permanecieron a ciego. Además, los autores señalan que los hallazgos del estudio no son generalizables, ya que fue el primero realizado en seres humanos voluntarios, jóvenes y saludables, y en su mayoría, blancos. Se requieren más estudios para evaluar la vacuna en distintos grupos de población, incluidos los grupos de mayor edad, con comorbilidades y en poblaciones étnicas y geográficamente diversas. Los participantes reunidos en este estudio se seguirán durante al menos un año y se informarán los resultados adicionales de seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad.

Interpretación

ChAdOx1 nCoV-19 mostró un perfil aceptable de seguridad y aumento en las respuestas de anticuerpos. Estos resultados, junto con la inducción de respuestas inmunes, tanto humorales como celulares, respaldan la evaluación a gran escala de esta vacuna candidata en un programa en fase III en curso.