Introducción
A partir de diciembre de 2019, un nuevo coronavirus, denominado SARS-CoV-2, ha causado una epidemia internacional de enfermedad respiratoria: COVID-19. El espectro clínico de esta enfermedad es sumamente variable, desde casos leves de infección respiratoria autolimitada hasta neumonía grave progresiva, con falla de múltiples órganos y muerte. Por el momento no se dispone de tratamientos específicos para esta nueva enfermedad.
Después de la aparición del síndrome de enfermedad respiratoria aguda grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]) en 2003, se comprobó que el lopinavir, un inhibidor de aspartato proteasa tipo 1, utilizado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, ejercía actividad inhibitoria in vitro contra SARS-CoV, el agente etiológico de SARS en los seres humanos. Habitualmente, el ritonavir se administra en combinación con lopinavir para aumentar su vida media plasmática, por medio de la supresión del sistema enzimático hepático citocromo P450. Asimismo, en un estudio abierto publicado en 2004 se sugirió que en comparación con el tratamiento exclusivo con ribavirina, el agregado de lopinavir/ritonavir (L/R) en dosis de 400 mg y 100 mg, respectivamente, al tratamiento con ribavirina reducía el riesgo de aparición de síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS por su sigla en inglés) y de mortalidad; la carga viral también se redujo en los pacientes con SARS tratados con el esquema de triple terapia. Sin embargo, la falta de aleatorización a los grupos de terapia y de controles adecuados, y el uso simultáneo de corticoides y ribavirina complicaron la interpretación de los resultados para L/R. Cabe destacar que lopinavir también ejerce actividad inhibitoria in vitro y en modelos con animales, contra el coronavirus responsable del Middle East Respiratory Syndrome (MERS-CoV). Algunos estudios sugirieron que la combinación de L/R más ribavirina e interferón alfa se asocia con depuración viral.
El objetivo del presente estudio - Lopinavir Trial for Suppression of SARS-Cov-2 in China – (LOTUS) fue evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento por vía oral con L/R en pacientes con infección por SARS-CoV-2. El estudio tuvo un diseño aleatorizado, controlado y abierto y se llevó a cabo con pacientes internados en China con infección por COVID-19.

Pacientes y métodos
Los pacientes incluidos tenían infección por SARS-CoV-2 confirmada por reacción en cadena de la polimerasa por transcripción reversa en una muestra obtenida del tracto respiratorio, analizada en el Center for Disease Control (CDC) local o en un laboratorio específicamente designado. Se incluyeron hombres y mujeres no embarazadas de 18 años o más, neumonía confirmada en la radiografía de tórax y saturación de oxígeno de 94% o menos respirando aire ambiental o cociente entre la presión parcial de oxígeno y la fracción inspirada de oxígeno de 300 mg Hg o más bajo. El estudio se llevó a cabo entre el 18 de enero y el 3 de febrero de 2020 en el Jin Yin-Tan Hospital, Wuhan, Provincia de Hubei, China. Los pacientes que reunieron los criterios de inclusión fueron asignados (1:1) a tratamiento con L/R (400 mg y 100 mg, respectivamente) por vía oral dos veces por día más los cuidados habituales o sólo a cuidados habituales, durante 14 días. Los cuidados habituales consistieron en aporte de oxígeno, ventilación invasiva y no invasiva, antibióticos, fármacos vasopresores, terapia de reemplazo renal y oxigenación por membrana extracorpórea (OMEC), según la necesidad del enfermo. Con la finalidad de que los grupos fuesen similares en términos de la terapia con oxígeno, como indicador de la gravedad de la enfermedad respiratoria, este parámetro se tuvo en cuenta en el momento de la asignación a los grupos de tratamiento. Se controlaron los parámetros de gravedad (World Health Organization–International Severe Acute Respiratory and Emerging Infections Consortium [WHO-ISARIC]) y de seguridad hasta el día 28, el alta o el deceso. El criterio principal de valoración fue el tiempo hasta la mejoría clínica, es decir la mejoría en dos puntos en la escala de 7 puntos de categorías de gravedad, estimado con curvas de Kaplan-Meier y comparaciones de orden logarítmico. Mediante modelos proporcionales de Cox se calcularon los hazard ratios (HR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

Resultados
Fueron evaluados 199 pacientes con infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio: 99 sujetos fueron asignados a L/R y 100 al grupo control. El tratamiento con L/R no se asoció con diferencias, respecto de los cuidados habituales, en el tiempo hasta la mejoría clínica (HR: 1.24; IC 95%: 0.90 a 1.72). Los índices de mortalidad a los 28 días fueron similares en el grupo de L/R y el grupo control: 19.2% y 25.0%, respectivamente (diferencia de −5.8 puntos; IC 95%: −17.3 a 5.7).
Los porcentajes de pacientes con ARN viral detectable (carga viral) en varios momentos de valoración fueron similares en los dos grupos. En el análisis con la población con intención de tratamiento modificada, el tratamiento con L/R se asoció con una mediana de tiempo hasta la mejoría clínica de 1 día menos, en comparación con el grupo control (HR: 1.39; IC 95%: 1.00 a 1.91). Los efectos adversos gastrointestinales fueron más frecuentes entre los pacientes que recibieron L/R; sin embargo, los efectos adversos graves fueron más comunes en el grupo de cuidados habituales. El tratamiento con L/R se interrumpió de manera prematura en 13 pacientes (13.8%), como consecuencia de efectos adversos.
 
Conclusión
Los resultados del presente estudio sugieren que el tratamiento con L/R no sería eficaz en los enfermos con infección grave por SARS-CoV-2. Los ensayos futuros en pacientes con enfermedades graves pueden ayudar a confirmar o excluir la posibilidad del  beneficio de este tratamiento.