Introducción y objetivos

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer que progresan hacia estadios moderados y graves de la afección presentan un aumento del deterioro cognitivo y funcional. Esto se acompaña por un incremento de la dependencia de los cuidadores y de los costos de la atención, tanto en pacientes institucionalizados como en pacientes ambulatorios. El incumplimiento terapéutico es una de las limitaciones principales que deben afrontar los pacientes con enfermedad de Alzheimer que reciben tratamiento ambulatorio, ya que afecta aún más el cuadro clínico y aumenta la carga para los cuidadores.

Entre las drogas aprobadas para el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a grave se incluye la memantina, un antagonista no competitivo de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). La formulación de la memantina de liberación inmediata se administra en dos tomas diarias. La dosis máxima recomendada es de 20 mg/día. El uso de una formulación de memantina de liberación prolongada que puede administrarse en una toma diaria resultaría útil para mejorar el cumplimiento del tratamiento. Además, permitiría aumentar la dosis de la droga sin afectar su tolerabilidad y seguridad.

El presente estudio se llevó a cabo en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a grave con el objetivo de evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con una toma diaria de 28 mg de memantina de liberación prolongada. Los participantes recibían dosis estables de un inhibidor de la colinesterasa. En la mayoría de los casos, y a diferencia de otros estudios, los pacientes eran en su mayoría (69.8%) de origen hispánico y provenían de países como Chile, México y la Argentina.

Pacientes y métodos

El estudio fue denominado MEM-MD-50 y tuvo un diseño multinacional, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos. Participaron pacientes ambulatorios, de ambos sexos, de 50 años o más. Todos reunían los criterios para el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer probable, de acuerdo con la aplicación de la cuarta edición revisada del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV-TR). También se aplicaron los criterios del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke–Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS–ADRDA). Para participar, se requirió la obtención de un puntaje de 3 a 14 en la Mini-Mental State Examination (MMSE). Además, los pacientes debían presentar indicadores compatibles con la enfermedad de Alzheimer obtenidos durante el último año mediante la exploración efectuada con resonancia magnética (RMN) o tomografía computada (TC).

Sólo se incluyeron pacientes que habían recibido tratamiento durante los últimos 3 meses con dosis estables de un inhibidor de la colinesterasa. Además, los pacientes debían presentar resultados normales ante la evaluación física, de laboratorio y electrocardiográfica (ECG). No se incluyeron pacientes con enfermedades activas de índole pulmonar, gastrointestinal, renal, hepática, endocrinológica o cardiovascular. Tampoco participaron pacientes oncológicos, con enfermedades neurológicas o demencia complicada con otras enfermedades orgánicas o predominio de alucinaciones, ni otros trastornos del eje I distintos de la enfermedad de Alzheimer. La participación tuvo lugar una vez obtenido el consentimiento informado por parte del paciente o de un representante legal y del cuidador.

Antes de iniciar el estudio, los participantes debían recibir tratamiento a simple ciego durante 4 a 14 días. Luego, se llevó a cabo una distribución aleatoria para administrar placebo o memantina de liberación prolongada. Dicha distribución fue realizada por el departamento de programación estadística del Forest Research Institute. La dosis inicial de memantina de liberación prolongada fue de 7 mg diarios, administrados en una toma. Luego, se aplicaron aumentos semanales hasta alcanzar una dosis máxima de 28 mg diarios luego de 4 semanas. A las 8 semanas de seguimiento, aquellos pacientes que no toleraban el tratamiento con una dosis mínima de 21 mg diarios de memantina fueron excluidos del estudio. Las cápsulas con droga activa o placebo fueron administradas por la mañana o por la noche.

Los parámetros principales empleados con el fin de evaluar la eficacia del tratamiento fueron la Severe Impairment Battery (SIB) y la escala Clinician’s Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input (CIBIC-Plus). La SIB incluye 40 ítems cuya aplicación permite evaluar el funcionamiento cognitivo de los pacientes con demencia avanzada. La escala CIBIC-Plus se empleó con el fin de valorar el cuadro clínico en forma global. El puntaje osciló entre 1 y 7. A medida que aumentó el puntaje, aumentó el empeoramiento del cuadro clínico. En segundo lugar, se aplicaron otros parámetros de eficacia como la escala 19-item Alzheimer’s Disease Cooperative Study–Activities of Daily Living (ADCS–ADL19), el Neuropsychiatric Inventory (NPI) y el Semantic Verbal Fluency Test (VFT). Las escalas fueron aplicadas al inicio del estudio y luego de 4, 8, 12, 18 y 24 semanas de seguimiento; el NPI se aplicó únicamente en las semanas 8, 12, 18 y 24.

La seguridad y la tolerabilidad del tratamiento fueron evaluadas mediante el examen físico, la valoración de los signos vitales, la realización de pruebas de laboratorio y electrocardiográficas (ECG) y el registro de los eventos adversos observados durante el tratamiento. Los hallazgos clínicos de interés se evaluaron durante un periodo de seguimiento hasta su resolución o su desvinculación del tratamiento farmacológico. Para registrar los eventos adversos se prestó atención a la información aportada por los pacientes y sus cuidadores. La codificación de dichos cuadros tuvo lugar mediante el Medical Dictionary for Regulatory Activities. Además, se evaluaron otros aspectos clínicos de los eventos adversos, incluida la gravedad, la cronicidad y la relación con la medicación administrada.

El análisis estadístico de los datos incluyó la estimación de la magnitud de efecto de acuerdo con la aplicación de las escalas SIB y CIBIC-Plus. Según dicha magnitud, los autores estimaron la cantidad de pacientes necesarios para brindar un nivel adecuado de solidez a los cálculos efectuados. La seguridad del tratamiento fue evaluada en la población de pacientes distribuidos en forma aleatoria que recibieron al menos una dosis de las drogas. La población con intención de tratar estuvo conformada por aquellos pacientes que completaron al menos una evaluación de eficacia luego del inicio del estudio. El análisis principal de eficacia se llevó a cabo en la población con intención de tratar, de acuerdo con los resultados de las escalas principales de evaluación, mediante el análisis de la última observación llevada a cabo.

La modificación de los resultados de la SIB fue evaluada mediante un análisis de covarianza. La aplicación de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel permitió evaluar los resultados de la escala CIBIC-Plus según el lugar de estudio, entre otras variables. Los resultados de otros parámetros como el NPI y el VFT se evaluaron mediante análisis de covarianza. También se llevó a cabo un análisis de casos observados y un análisis de sensibilidad mediante la aplicación de un modelo mixto para medidas repetidas. El nivel de significancia aplicado en todos los análisis estadísticos fue 0.05. El análisis de la cantidad y el porcentaje de pacientes incluidos en cada grupo que presentaron eventos adversos tuvo lugar según el sistema corporal afectado, la gravedad del cuadro clínico y la asociación con el tratamiento farmacológico. Finalmente, se evaluaron los resultados correspondientes a la proporción de pacientes que presentaron cada evento adverso, a la aparición de eventos adversos graves y a la interrupción del tratamiento debido a dichos cuadros.

Resultados

Participaron 677 pacientes atendidos en 83 centros de investigaciones médicas. En total, 311 de los participantes fueron atendidos en los 23 centros ubicados en Argentina. También se incluyeron 179 pacientes atendidos en 38 centros de Estados Unidos, 97 pacientes atendidos en 11 centros ubicados en México y 90 pacientes atendidos en 11 centros ubicados en Chile. Los participantes fueron distribuidos en igual proporción para recibir tratamiento con memantina de liberación prolongada (n = 342) o placebo (n = 335). De ellos, 273 (79.8%) y 272 (81.2%) completaron todas las evaluaciones, respectivamente. La dosis media de memantina de liberación prolongada administrada al final del estudio fue de 27 mg por día. El 92.1% de los pacientes recibían la dosis máxima de 28 mg diarios al final del estudio. No se observaron diferencias clínicas y demográficas entre ambos grupos al inicio del estudio. De acuerdo con los resultados de la MMSE y de la Functional Assessment Staging, los pacientes presentaban enfermedad de Alzheimer moderada a grave. El 69.6% de los pacientes tratados con memantina de liberación prolongada eran de origen hispánico. Esto también se observó en el 68.3% de los pacientes que recibieron placebo.

Luego de 24 semanas de seguimiento, los pacientes tratados con memantina de liberación prolongada presentaron resultados significativamente superiores en comparación con los pacientes que recibieron placebo al evaluar el puntaje de la SIB y de la escala CIBIC-Plus. La administración de memantina de liberación prolongada también se asoció con una superioridad significativa en comparación con el placebo al evaluar los resultados de las escalas SIB y CIBIC-Plus en la semana 12 de seguimiento y los resultados de la escala SIB en la semana 18 de seguimiento. No se observaron diferencias significativas entre los grupos ante la evaluación del resultado de la escala ADCS-ADL19 luego de 24 semanas de seguimiento. No obstante, la administración de memantina de liberación prolongada resultó superior en comparación con el uso de placebo ante la valoración del puntaje del NPI y del VFT. De hecho, la memantina de liberación prolongada brindó beneficios sobre el resultado de ambas escalas tanto a las 12 como a las 18 semanas de seguimiento.

La interrupción del tratamiento debido a la aparición de eventos adversos tuvo lugar en el 6.3% y 9.9% de los pacientes incluidos en el grupo placebo o tratado con memantina de liberación prolongada, respectivamente. La mayoría de los casos se relacionaron con la aparición de mareos y agitación. La presencia de eventos adversos tuvo lugar en el 63.9% de los pacientes que recibieron placebo y en el 62.8% de los pacientes que recibieron memantina de liberación prolongada. No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos al evaluar el perfil de eventos adversos. El 6.3% de los pacientes que recibieron placebo y el 8.2% de los pacientes que recibieron memantina de liberación prolongada presentaron eventos adversos graves. Los cuadros observados con mayor frecuencia incluyeron caídas e infecciones urinarias. Otros cuadros considerados graves fueron la neumonía, el accidente cerebrovascular y el síncope. Un total de 5 pacientes que recibieron placebo y 4 pacientes que recibieron memantina fallecieron durante el estudio. No obstante, los fallecimientos no fueron considerados asociados con el tratamiento farmacológico. Los resultados de los análisis de laboratorio indicaron una disminución significativa del nivel de hemoglobina en el 1.1% de los individuos que recibieron placebo y en el 2.4% de los individuos tratados con memantina de liberación prolongada. También se observó un aumento significativo del nivel de eosinófilos en el 1.4% y 0.3% de los pacientes que recibieron placebo y memantina de liberación prolongada, respectivamente.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos en el presente estudio, la administración de 28 mg diarios de memantina de liberación prolongada se asoció con una ventaja significativa en comparación con el placebo al evaluar diferentes parámetros, incluido el funcionamiento cognitivo y el estado clínico global. También se observaron ventajas significativas ante el uso de memantina de liberación prolongada al evaluar la conducta y la fluidez verbal. Por el contrario, los grupos no difirieron ante la aplicación de la escala ADCS-ADL. Este último resultado no coincide con lo hallado en otros estudios efectuados en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a grave.

Mientras que en el presente estudio ambos grupos presentaron estabilidad clínica o un deterioro leve luego de 24 semanas de seguimiento, en otros estudios se observó un deterioro más acentuado de los pacientes que recibieron placebo. Los autores destacaron que en el presente estudio se incluyeron, en su mayoría, pacientes hispánicos no estadounidenses. Esta población generalmente no es representada en forma adecuada en los estudios clínicos realizados en pacientes con enfermedad de Alzheimer. En cuanto a las herramientas de evaluación aplicadas, en la actualidad se cuenta con una versión validada en español de la escala ADCS-ADL de 23 ítems. Es posible que algunos de los ítems no resulten apropiados para ser utilizados a la hora de evaluar a los pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a grave residentes en regiones como Centroamérica y Sudamérica.

La administración de memantina de liberación prolongada brindó un beneficio significativo sobre la conducta. Esto pudo apreciarse ante la aplicación del NPI y a pesar de que la respuesta al placebo fue notoria. En coincidencia con lo informado por otros autores, la evaluación de los ítems del NPI también indicó un beneficio significativo ante el uso de memantina de liberación prolongada en términos de disminución de la agitación, la agresividad, la irritabilidad, la labilidad, la conducta nocturna y los delirios. Debe considerarse que los síntomas conductuales tienen consecuencias negativas significativas sobre diferentes aspectos clínicos como la gravedad de la demencia, el funcionamiento, la necesidad de institucionalización, el costo de atención y la carga para el cuidador. Por lo tanto, la mejoría de los síntomas conductuales se traduce en una ventaja clínica notoria. El tratamiento con memantina mejoró la fluidez semántica, tarea que requiere la puesta en marcha de mecanismos atencionales, asociaciones semánticas y recuperación de la información almacenada. En consecuencia, se asocia con el funcionamiento del hipocampo y otras estructuras ubicadas en el lóbulo mediotemporal izquierdo. Según lo observado en pacientes con enfermedad de Alzheimer, existe una correlación positiva entre la fluidez semántica y la memoria y el desempeño cotidiano.

Los autores consideran que el presente estudio tiene características destacables como la administración de una dosis elevada de memantina de liberación prolongada. Una de las ventajas de la formulación de memantina de liberación prolongada es que permite la administración de dosis elevadas en una toma diaria. En cambio, la formulación de liberación inmediata permite el uso de dosis elevadas, pero en dosis divididas. Ante el uso de la formulación de liberación prolongada, la dosis alcanzada en estado estacionario es un 48% superior en comparación con la concentración alcanzada ante el uso de la formulación estándar. Además, la formulación de liberación prolongada libera la droga en forma lenta, con lo cual disminuye el riesgo de eventos adversos y su gravedad. En este sentido, pudo observarse que los pacientes tratados con memantina de liberación prolongada presentaron una cantidad inferior de eventos adversos, aunque los cuadros fueron similares en comparación con los observados en pacientes tratados con la formulación de liberación inmediata. Es necesario contar con un estudio que permita conocer las diferencias entre ambas formulaciones en forma más concluyente.

En el presente estudio se incluyeron pacientes que recibían tratamiento con diferentes inhibidores de la colinesterasa aprobados con dicho fin. Existe un estudio adicional sobre los beneficios del tratamiento con memantina de liberación prolongada en el cual sólo se incluyeron pacientes tratados solo con donepecilo. Una característica particular del presente estudio es la valoración de la fluidez verbal como parámetro de interés. En un estudio anterior que también valoró la fluidez verbal en pacientes con enfermedad de Alzheimer se observó que el tratamiento con donepecilo no mejoró la fluidez fonémica. Otra característica destacada por los autores es la inclusión de una población de pacientes que en su mayoría eran de origen hispánico. Esto es importante si se considera que esta población generalmente no está incluida en la mayoría de los estudios clínicos.

Entre las limitaciones del presente estudio, los autores mencionaron que no se incluyó un grupo control de pacientes tratados con memantina de liberación inmediata, con lo cual no fue posible contar con comparaciones directas entre ambas formulaciones. También se destaca la exclusión de los pacientes con comorbilidades múltiples, debido a que las mismas podrían generar confusión o suponer un riesgo para los individuos asignados al grupo placebo. En consecuencia, es posible que los resultados no hayan sido representativos de la población general de pacientes con enfermedad de Alzheimer atendidos en la práctica clínica. La realización de análisis post hoc podría ser de utilidad con el fin de contar con información de interés. Por ejemplo, sería útil contar con comparaciones entre la población de pacientes hispánicos y no hispánicos, así como entre los diferentes inhibidores de la colinesterasa. Es necesario efectuar estudios adicionales que permitan comparar el tratamiento con memantina de liberación prolongada frente a la administración de la formulación de liberación inmediata y conocer las diferencias en términos de eficacia, cumplimiento del tratamiento y beneficios percibidos por los cuidadores.

Conclusión

El tratamiento con memantina de liberación prolongada en dosis de 28 mg diarios brindó beneficios clínicos en términos cognitivos, conductuales y globales en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a grave que recibían inhibidores de la colinesterasa. Entre las ventajas de la formulación de memantina de liberación prolongada se incluye el aporte de dosis elevadas mediante un esquema terapéutico simple.