Introducción

Los síntomas del tracto urinario inferior (STUI) suelen asociarse a la hiperplasia prostática benigna (HPB). Esta situación se da particularmente en hombres ancianos, y ambas condiciones pueden coexistir junto con la disfunción eréctil (DE). Esta coexistencia agrava el cuadro de STUI.

Se han realizado revisiones con el fin de caracterizar la eficacia y seguridad de los fármacos empleados rutinariamente para el tratamiento de la STUI, y se encontró una preocupante falta de información para pacientes mayores de 65 años. En particular, no se encontró información para varones mayores de 75 años para ningún fármaco.

El tadalafilo pertenece a la familia de drogas inhibidoras de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) y se emplea para el tratamiento de la DE y la STUI/HPB en dosis de 5 mg diarios. Sin embargo, la eficacia y seguridad de esta dosis no ha sido establecida para hombres ancianos, ya que la mayoría de los estudios fueron realizados sobre hombres de mediana edad y menores de 65 años. Los pacientes mayores de 75 tienen mayores necesidades de medicación y más comorbilidades, además de variaciones en la farmacocinética y la farmacodinamia debido a cambios metabólicos propios del envejecimiento.

El objetivo de este análisis es evaluar la eficacia y seguridad de una dosis diaria de 5 mg de tadalafilo en hombres con una edad igual o mayor a 75 años con STUI/HPB y la seguridad en hombres mayores de 75 años con DE.

Metodología

Se realizó un análisis de 12 ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia a corto y largo plazo (12-26 semanas y 42-52 semanas respectivamente). Estos estudios fueron realizados por el patrocinador (Eli Lilly Company) para garantizar una población homogénea. Se incluyeron hombres mayores que fueron divididos en grupos: uno de menores de 75 años y otro de una edad mayor o igual a 75 años. Los resultados de eficacia fueron evaluados con la escala internacional de puntaje para síntomas prostáticos (IPSS por sus siglas en inglés) total, el IPSS de almacenamiento y vaciado y el IPSS relacionado con la calidad de vida. Las evaluaciones de seguridad incluyeron eventos adversos derivados del tratamiento (EADT), eventos adversos (EA) que obligaron a la interrupción del tratamiento, eventos adversos serios (EAS) y EAS cardiovasculares.

Los análisis fueron por intención de tratar sobre todos los hombres aleatorizados que recibieron medicación en un esquema de doble ciego. Los análisis de eficacia evaluaron la diferencia entre el momento inicial hasta el momento en el que finalizó el seguimiento.

Resultados 

Los 12 estudios analizados incorporaron a un total de 3309 pacientes masculinos; 91% de la muestra eran menores de 75 años y 9% de la muestra eran ≥75 años. Las características demográficas estuvieron bien equilibradas, aunque los hombres mayores de 75 años tuvieron una mayor incidencia de comorbilidades y recibieron mayor cantidad de medicación.

Sobre la base del análisis de estos estudios los cambios en todos los objetivos de eficacia entre las semanas 12 a 26 tuvieron diferencias estadísticamente significativas en los adultos mayores de 75 años comparado con los menores de 75 años, tanto en los grupos tratados como en los grupos placebo (término de interacción de tratamiento-por-edad p = 0.034, p = 0.045, p = 0.068 y p = 0.018, respectivamente). La mejora en la STUI/HPB fue significativamente menor en los pacientes mayores de 75 años comparado con los menores de 75 años en términos de IPSS total, IPSS de almacenamiento, IPSS de vaciado e IPSS de calidad de vida, aunque algunos estudios  individuales registraron mejoras similares entre ambos grupos etarios.

El cambio promedio en el IPSS total para los pacientes mayores de 75 años comparado con los pacientes menores de 75 desde el final de la semana 12 hasta la semana 53 fue pequeño, lo que sugiere que la eficacia obtenida se mantiene.

Respecto de la evaluación de seguridad, los mayores de 75 años tuvieron más EADT que los menores de 75 años (grupo tratado con tadalafilo 33.8%, grupo tratado con placebo 26.6% para los mayores de 75 años y 30.3% para el grupo tratado contra 23.3% para el grupo placebo de los hombres menores de 75 años). Los EA más comunes en los pacientes mayores fueron diarrea y mareos, aunque la incidencia no fue estadísticamente diferente entre los grupos tratados y placebo. Ninguno de estos síntomas provocó la discontinuación del estudio. Un paciente reportó ortostasis emergente no relacionada con los mareos y otro paciente reportó mareos durante la evaluación ortostática de signos vitales, aunque no se constató hipotensión ortostática.

Cuatro pacientes mayores de 75 años (2.6%) y 30 menores de 75 años (1.8%) reportaron EADT cardiovasculares; las tasas en los grupos placebo fueron de 3.5% y 1.9% respectivamente. Se informaron 5 eventos cardiovasculares en 4 pacientes mayores de 75 años tratados con tadalafilo: infarto del miocardio, angina de pecho, enfermedad coronaria, edema periférico y escaneo de perfusión de miocardio anormal. Sólo el infarto de miocardio fue posiblemente relacionado con la administración de tadalafilo.

Para los pacientes mayores de 75 años, los EAS ocurrieron únicamente en los pacientes tratados (2.6%); se registraron infarto de miocardio, enfermedad coronaria, cáncer renal y fractura de fémur secundaria a un accidente, todos posteriores a la aleatorización. Para los pacientes menores de 75 años los EAS tuvieron una proporción similar entre ambos grupos (1.0% contra 0.9%).

Se observaron pequeños cambios en la presión arterial entre los grupos tratados y placebo, independientemente de la edad. Sin embargo, estos cambios no fueron significativos.

A largo plazo se observó que los EADT aumentaban en los estudios de rótulo abierto comparado con los estudios de doble ciego. La frecuencia de estos EA fue similar entre ambos grupos etarios tratados por al menos 6 meses (49.6% para los mayores de 75 años y 52.4% para los menores de 75 años). Los EADT más frecuentes para los mayores fueron insomnio, diarrea, nasofaringitis y artrosis. Este grupo tuvo una mayor tasa de discontinuación debido a eventos no relacionados con el fármaco (cáncer de pulmón, cáncer pancreático y prostatitis).

Los pacientes mayores de 75 años tuvieron una mayor tasa de EAS comparado con los menores de 75 años (9,4% contra 4.5%) en el largo plazo.

Discusión

Este análisis de ensayos clínicos encontró que las mejoras en STUI/HPB fueron significativamente diferentes entre los hombres mayores de 75 años y los hombres menores de 75 años tanto en los grupos tratados con tadalafilo como en los grupos placebo. Se demostró que esta droga fue bien tolerada independientemente de la edad y de la presencia o no de DE, y los EADT fueron similares entre ambos grupos. No hubo eventos cardiovasculares que pudieran deberse al tratamiento con tadalafilo y la mayor incidencia de comorbilidades podría ser un factor que aporte a la disminución de la eficacia observada.

La terapia farmacológica con la que suelen estar tratados los pacientes mayores de 75 años tiene algunas complejidades propias de este grupo etario.
El tratamiento de la STUI/HPB en pacientes ancianos tienen algunas dificultades debido a la presencia de comorbilidades y a los diversos tratamientos que se administran de forma concomitante. Dada la necesidad de evitar interacciones medicamentosas, el tadalafilo tiene la ventaja de tratar ambas condiciones y la DE, sin el perfil de eventos adversos asociado a drogas antimuscarínicas o bloqueantes alfa.

El efecto vasodilatador sistémico leve de esta droga podría provocar disminuciones en la presión sanguínea y mareos, particularmente en pacientes con obstrucción de flujo ventricular o en pacientes que se encuentren recibiendo nitratos o antagonistas del receptor adrenérgico alfa-1; no debería administrarse tadalafilo de forma concomitante a estos fármacos.

Este estudio tuvo algunas limitaciones. Se excluyeron a los pacientes con patologías como la diabetes tipo 2 sin controlar, enfermedad cardiovascular inestable, enfermedad renal o hepatobiliar, y por este motivo la población estudiada no sería representativa. De todos modos, estos pacientes no deberían emplear inhibidores de PDE5.

Conclusión

La eficacia de una dosis diaria de 5 mg de tadalafilo para el tratamiento de STUI/HPB fue diferente entre ambos grupos etarios, con peores resultados para los pacientes mayores de 75 años. La presencia de comorbilidades y polifarmacia en el grupo mayor de 75 años podría haber reducido la eficacia. El tadalafilo tuvo un perfil de seguridad favorable sin evidencia de EA cardiovasculares en pacientes mayores, y ninguno de los EADT registrados eran inesperados en estas poblaciones. No se detectaron EA cardiovasculares nuevas para esta droga en los pacientes mayores de 75 años. Los profesionales médicos deben realizar un seguimiento estricto de la eficacia y la seguridad del tadalafilo en pacientes mayores en esta población.