Introducción

Los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMEST) sometidos a intervención coronaria percutánea primaria (ICPP) tienen riesgo aumentado de nuevos eventos isquémicos y episodios hemorrágicos, asociados con consecuencias muy desfavorables, en términos de la morbilidad y la supervivencia. Ambos riesgos deben ser especialmente tenidos en cuenta en el momento de seleccionar el mejor agente antitrombótico para cada paciente, en la fase aguda y crónica, luego del IAMEST. Si bien los factores predictivos y las consecuencias de los eventos de hemorragia e isquémicos, luego de la ICPP, han sido bien investigados, los índices absolutos y relativos en el transcurso del tiempo no se conocen con precisión. Cabe destacar que el riesgo de isquemia recurrente y de hemorragia puede variar en el tiempo, un factor que afectaría el cociente entre los beneficios y los riesgos de las terapias antitrombóticas recomendadas en las guías.

El índice más alto de eventos isquémicos se observa en los primeros días y las primeras semanas que siguen al IAMEST, de modo que, en el transcurso del primer mes, los enfermos que no tienen riesgo aumentado de sangrado deben recibir antiagregantes plaquetarios potentes. Con posterioridad, el reemplazo por un agente menos potente podría mejorar el equilibrio de la protección contra la isquemia y la hemorragia. Para ello, sin embargo, los riesgos relativos de ambos tipos de eventos, en diferentes períodos posteriores al IAMEST, deben conocerse muy bien.

En el presente artículo, los autores determinaron el índice diario promedio (IDP) de todos los eventos de isquemia y hemorragia en el primer año posterior a la ICPP, en pacientes reclutados en el Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction (HORIZONS-AMI), de modo de conocer con exactitud la totalidad de eventos adversos y su temporalidad, luego del IAMEST.

Pacientes y métodos

El HORIZONS-AMI fue un estudio multicéntrico, internacional, abierto, de diseño 2 x 2, aleatorizado y controlado, en el cual se incorporaron 3602 pacientes con IAMEST en el transcurso de las primeras 12 horas posteriores al inicio de los síntomas. Los enfermos fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con heparina no fraccionada más inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (GPI), o a bivalirudina. Un total de 3202 enfermos fueron, luego, asignados a la colocación de stents liberadores de paclitaxel o stents metálicos. Antes de la ICPP todos los enfermos recibieron 324 mg o 500 mg de aspirina por vía oral o intravenosa, respectivamente; el tratamiento se mantuvo de manera indefinida luego del alta, en dosis de 75 a 81 mg por día por vía oral. Antes de la ICPP se administró una dosis de carga de 300 o 600 mg de clopidogrel, seguida de 75 mg por día durante, al menos, un año. Los controles clínicos se realizaron a los 30 días, al año, y a los 2 y 3 años después del procedimiento índice.

Los objetivos del presente trabajo fueron determinar el IDP de isquemia (IDPI) y hemorragia (IDPH) en diferentes intervalos, en el transcurso del primer año posterior a la ICPP (período durante el cual todos los enfermos recibieron aspirina más clopidogrel), establecer las influencia de los eventos recurrentes sobre los desenlaces y conocer si el tipo de tratamiento antitrombótico durante el procedimiento de revascularización (monoterapia con bivalirudina, respecto de heparinas no fraccionadas más GPI) influye sobre los índices relativos y absolutos de eventos.

El IDPI abarcó la mortalidad de causa cardíaca, el IAM y la trombosis establecida del stent, en tanto que los eventos para la estimación del IDPH se definieron según el Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) en episodios de sangrado mayor y menor, no relacionados con los procedimientos de revascularización con bypass (CABG por su sigla en inglés).

Los eventos de isquemia y hemorragia se clasificaron según el momento de aparición, es decir en la fase aguda (24 horas o menos), subaguda (días 1 a 30), precoz (0 a 30 días) y tardía (días 30 a 365). Los análisis se repitieron considerando la fase aguda modificada (días 0 a 3) y la fase subaguda modificada (días 3 a 30). Todos los eventos fueron adjudicados por un comité independiente.

En los análisis se consideraron todos los eventos por paciente, y no el primer evento por enfermo, como se hace habitualmente (tiempo hasta el primer evento). El IDP para un determinado intervalo se definió como el número total de eventos en ese período, en relación con el número total de paciente/días de seguimiento. Mediante ecuaciones de estimación generalizadas se valoraron las diferencias promedio de los cuadrados mínimos (DPCM) entre las fases aguda, subaguda y tardía, con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Todos los análisis se repitieron en los grupos asignados a los distintos grupos de terapia antitrombótica, en la población con intención de tratar. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Entre los 3602 pacientes con IAMEST reclutados en el HORIZONS-AMI se registraron 279 eventos de isquemia (mortalidad por causas cardíacas, IAM y trombosis definitiva del stent) y 271 episodios de sangrado mayor y menor no relacionados con la CABG, en el transcurso del primer año posterior a la ICPP. El 21.1% (59 de 279) de los eventos de isquemia, y el 15.9% (43 de 271) de los episodios de hemorragia fueron recurrentes y no estuvieron relacionados entre sí. La mayoría de los eventos de isquemia y hemorragia no se vincularon temporalmente; de hecho, sólo el 7.9% (22 de 279) de los eventos isquémicos fueron seguidos por episodios de sangrado, todos ellos en el transcurso de los 30 días. Luego de los 271 episodios de hemorragia se registraron eventos isquémicos sólo en 43 enfermos (15.9%), la mayoría de ellos (30 de 43; 69.8%) en el transcurso de los 30 días.

La mayoría de los eventos hemorrágicos (90.8%) ocurrió en la fase temprana; por el contrario, sólo el 59.5% de los eventos de isquemia tuvo lugar durante los primeros 30 días; el 40.5% ocurrió entre los 30 días y el año. Se comprobó una reducción rápida y exponencial de los IDP, para los dos tipos de eventos, luego de la ICPP en enfermos con IAMEST.

En el transcurso del año, el IDPI alcanzó los valores máximos en las primeras 24 horas, mientras que el IDPH lo hizo entre los días 2 y 3; se observaron reducciones significativas en el IDPI y el IDPH en la medida en que los enfermos pasaron de la fase aguda a la fase subaguda y de ésta a la fase tardía (p < 0.0001 para ambos parámetros, en todos los intervalos). Los resultados fueron los mismos al considerar las definiciones modificadas para el intervalo agudo y el subagudo.

El IDPH excedió considerablemente al IDPI en la fase precoz (días 0 a 30; DPCM: -0.39%; IC 95%: -0.58% a -0.20%; p < 0.0001). En la fase precoz no se detectaron diferencias significativas entre el IDPI y el IDPH en la fase aguda (0 a 1 día), en tanto que el IDPH superó al IDPI en la fase subaguda (días 1 a 30). Al aplicar las definiciones modificadas, el IDPH excedió al IDPI en la fase aguda (días 0 a 3), sin diferencias significativas entre el IDPI y el IDPH en la fase subaguda (días 3 a 30). El IDPI excedió, de manera sustancial, al IDPH en la fase tardía (30 días a un año; DPCM: 1.51%; IC 95%: 1.04% as 1.98%; p < 0.0001). Cuando se excluyeron los casos de mortalidad cardíaca del criterio combinado de isquemia, los resultados fueron similares.

A los 30 días, el tratamiento con bivalirudina se asoció con índices más bajos de hemorragia y mortalidad, sin diferencias significativas en el IDPI. Por el contrario, no se encontraron diferencias importantes en el IDPI y el IDPH entre los dos grupos, más allá de los 30 días. En los enfermos tratados con bivalirudina no se registraron diferencias significativas entre el IDPI y el IDPH en los primeros 30 días, mientras que en los pacientes que recibieron heparinas no fraccionadas más GPI, el IDPH excedió al IDPI en la fase precoz. El IDPI superó ampliamente el IDPH en la fase tardía (30 días a 1 año) en los dos grupos de tratamiento antitrombótico.

Discusión

Los resultados del presente estudio indican que el IDP de eventos isquémicos y hemorrágicos, incluidos los episodios recurrentes, son más frecuentes poco después del procedimiento de revascularización, mientras que la frecuencia disminuye rápidamente en el transcurso del tiempo. En el período precoz (0 a 30 días), los índices absolutos de hemorragia son más altos que los de isquemia y están determinados, en parte, por el tipo de anticoagulación utilizada durante el procedimiento de reperfusión. En cambio, en el período tardío (30 días a 1 año), el IDP de eventos isquémicos excede al de episodios de sangrado; en este período, los índices de isquemia y hemorragia no son afectados por el esquema de anticoagulación utilizado durante el procedimiento. Los hallazgos, por lo tanto, ponen de manifiesto diferencias sustanciales vinculadas con el tiempo, en los índices de isquemia y hemorragia luego de la ICPP y sugieren la necesidad de utilizar inhibidores más potentes de los receptores P2Y₁₂ y otras estrategias específicas para evitar los episodios de hemorragia en los distintos intervalos, luego de la reperfusión mecánica, en pacientes con IAMEST.

Los análisis convencionales de tiempo hasta la aparición de eventos, mediante curvas de Kaplan-Meier o modelos proporcionales de Cox, no permiten evaluar las consecuencias de eventos múltiples o recurrentes en el transcurso del tiempo y, por lo tanto, no son aptos para conocer los efectos de los tratamientos concomitantes. De hecho, la consideración del intervalo hasta la aparición del primer evento se asocia con una pérdida sustancial de información y poder estadístico.

En el presente estudio, alrededor del 21% de todos los eventos de isquemia y el 16% de los episodios de sangrado que ocurrieron en el transcurso del año fueron episodios recurrentes; el análisis de todos los eventos permitió, además, comprender las interacciones entre los dos tipos de complicaciones.

El riesgo absoluto de eventos isquémicos fue más alto poco después de la ICPP, pero disminuyó exponencialmente con posterioridad. En ese período, la intensificación de la terapia antiagregante plaquetaria podría ser particularmente beneficiosa. No obstante, el índice absoluto de episodios de sangrado también fue más elevado en el período precoz, de modo que la implementación de estrategias destinadas a reducir el riesgo de hemorragia sería muy útil, en términos de la ecuación de riesgo y beneficio.

Los resultados del presente trabajo confirman las recomendaciones vigentes, en relación con la necesidad de utilizar antiagregantes plaquetarios potentes 1 año o más, luego de la ICPP. Cabe mencionar que en el momento del estudio no se disponía de los inhibidores más potentes de los receptores P2Y₁₂ (ticagrelor, prasugrel y cangrelor), de modo que los hallazgos son aplicables a los enfermos tratados con aspirina y clopidogrel. Es posible que el uso de estos nuevos agentes modifique los riesgos absolutos de isquemia, respecto de los riesgos de sangrado. No obstante, el clopidogrel sigue siendo el fármaco utilizado en el momento del alta en el 60% a 70% de los enfermos con síndromes coronarios agudos en los Estados Unidos.

Conclusiones

En el estudio HORIZONS-AMI, el riesgo diario de eventos isquémicos y hemorrágicos fue más elevado en la fase precoz, posterior a la ICPP, con reducciones muy pronunciadas en los períodos posteriores. A diferencia del período temprano, luego de los 30 días, el riesgo absoluto de isquemia fue significativamente más alto que el riesgo de sangrado. Los hallazgos sugieren que la terapia con antiagregantes potentes debería mantenerse, al menos, un año, con la finalidad de evitar eventos primarios y recurrentes de isquemia, sobre todo en los pacientes que no presentan riesgo excesivo de sangrado. Asimismo, en la fase aguda y subaguda, después de la ICPP, deben implementarse las medidas necesarias para evitar los eventos hemorrágicos. Un porcentaje sustancial de los dos tipos de eventos que tuvieron lugar en el transcurso del año fueron eventos recurrentes, en la mayoría de los casos no relacionados entre sí. Estos aspectos deben ser tenidos en cuenta cuando se planifica la terapia farmacológica para la prevención secundaria del IAMEST.