Introducción 

El armodafinilo es un compuesto que promueve la vigilia mediante mecanismos diferentes de los de las anfetaminas, y fue evaluado como un adyuvante para tratar pacientes con esquizofrenia. La concentración plasmática de este fármaco por las noches es mayor en comparación con el modafinilo, debido a sus características fisicoquímicas, y presenta menos fluctuaciones diarias en sus niveles, a pesar de que se administra una vez por día. En un estudio exploratorio de 4 semanas, a doble ciego, en el que se incluyeron 60 pacientes con esquizofrenia que recibían antipsicóticos, se sugirió que la dosis de armodafinilo de 200 mg diarios podría mejorar los síntomas negativos de esta enfermedad, sin empeorar los síntomas positivos. Los síntomas negativos se asocian con peores resultados de la esquizofrenia, por lo que su control eficaz es un objetivo terapéutico muy importante y que suele ser incompleto en muchos pacientes. Previamente se había observado que el uso de modafinilo como adyuvante en el tratamiento de la esquizofrenia podría mejorar la cognición, especialmente en individuos con función ejecutiva basal subóptima, por lo que se postuló que reduciría la fatiga y la sedación inducidas por los antipsicóticos, además de mejorar los síntomas negativos de la enfermedad. 

Algunos pacientes con esquizofrenia que reciben armodafinilo podrían estar tratados, además, con antipsicóticos como la quetiapina, un compuesto considerado atípico. La quetiapina es un fármaco muy usado en Estados Unidos para tratar la esquizofrenia, y es indicada también para controlar ciertos aspectos del trastorno bipolar, como los episodios maníacos agudos, como monoterapia o como adyuvante del litio o del divalproato; también se usa, en ocasiones, para la monoterapia de la depresión secundaria a este trastorno y para el tratamiento de mantenimiento. Existen pruebas de que la quetiapina es metabolizada ampliamente por el hígado, especialmente mediante la isoenzima 3A4 del sistema enzimático citocromo P450, por lo que podría estar involucrada en interacciones medicamentosas si hay alteraciones en la expresión o la actividad de esta enzima. El armodafinilo es un inductor moderado de CYP3A4 en individuos sanos, por lo que potencialmente podría reducir la concentración plasmática de la quetiapina cuando se usan los dos fármacos en forma concomitante.  

El objetivo del presente estudio en pacientes con esquizofrenia estable bajo tratamiento con dosis fijas de quetiapina fue determinar si la administración de dosis diarias repetidas de armodafinilo afecta la farmacocinética del primer fármaco, y si este cambio modifica el efecto de la quetiapina sobre el control de la enfermedad. 

Métodos 

Se realizó un estudio abierto en tres instituciones estadounidenses en el que se incluyeron pacientes de entre 18 y 50 años con esquizofrenia, diagnosticada al menos dos años antes sobre la base de los criterios de la cuarta edición revisada del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales. Se determinó la concentración plasmática máxima de quetiapina y el área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo durante períodos de hasta 24 horas. Se requirió que los individuos incluidos recibieran dosis diarias estables > 300 mg de quetiapina por las noches durante al menos 28 días antes de la intervención, y que la enfermedad fuera estable, sin episodios agudos en las últimas 8 semanas. Se incluyeron solo sujetos con índice de masa corporal < 33 kg/m² y con buena salud general. Se excluyeron aquellos con > 4 puntos en la subescala de síntomas positivos de la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS); los que recibieran más de un antipsicótico; aquellos con antecedentes de ideación suicida u homicida, o bien con autoagresiones o heteroagresiones; los que presentaran síntomas depresivos moderados a graves; aquellos con antecedentes de episodios psicóticos inducidos por drogas; los que consumieran cantidades altas de alcohol cada semana; los drogadictos; los que presentaran discinesia tardía u otros trastornos del movimiento; los individuos con antecedentes de reacciones medicamentosas cutáneas o hipersensibilidad importantes; los que hubieran perdido volúmenes considerables de sangre en los últimos días; las embarazadas o las mujeres que estuvieran amamantando y los sujetos con anomalías importantes en el examen físico, el electrocardiograma, los estudios de laboratorio o los signos vitales. No se permitió la inclusión de individuos que hubieran recibido fármacos sistémicos o tópicos capaces de inhibir a CYP3A4 en los últimos 14 días o los tratados con compuestos que inducen esta enzima en los últimos 30 días; asimismo, se prohibió el consumo de suplementos herbales, alcohol, jugo de pomelo, vitaminas, antisépticos bucales o cafeína. Los pacientes incluidos recibieron dosis de 100 mg de armodafinilo desde el séptimo día hasta completar los 39 días, que aumentaron progresivamente hasta los 250 mg diarios desde el día 12 hasta la finalización de la intervención. Se registró la adhesión terapéutica y se evaluó la seguridad de la intervención todos los días y a la semana de la finalización del estudio. Los días 5, 38 y 40 (o el día de la interrupción de la intervención) se tomaron muestras de sangre de los pacientes para estimar la concentración plasmática de quetiapina y armodafinilo (este último se determinó en el segundo y el tercer momentos) varias veces en el día. Se evaluaron cambios en los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia mediante distintas escalas en los días 6, 13, 20, 27, 34 y 39 del estudio. Se registraron los efectos adversos y el requerimiento de medicación concomitante. 

Resultados 

De 82 individuos evaluados inicialmente, 44 fueron excluidos de la investigación, y se pudo evaluar la seguridad y los cambios en los síntomas en 37 sujetos que recibieron al menos una dosis de quetiapina. Doce pacientes discontinuaron el tratamiento (cinco por efectos adversos y dos por violaciones al protocolo), y dos fueron perdidos durante el seguimiento. La media de edad de los pacientes incluidos fue de 39.9 años, el 89% de los sujetos eran varones, el 82% era afroamericano y el 66% tenía diagnóstico de esquizofrenia de tipo paranoide. La media de edad desde el diagnóstico inicial de esquizofrenia fue de 17.6 + 9.09 años, y la media del número de internaciones psiquiátricas fue de 9.6 + 7.25.

En el estudio farmacocinético se confirmó que en los dos períodos evaluados la concentración de quetiapina se mantuvo estable. Este fármaco fue rápidamente absorbido y su vida media fue de 4.5 horas, tanto cuando se administró solo (en el día 5) como en conjunto con armodafinilo (en el día 38). La concentración máxima de quetiapina fue menor cuando se administró este fármaco con armodafinilo en comparación con la monoterapia con el primer compuesto (595.6 + 391.23 ng/ml contra 720.9 + 320.77 ng/ml, respectivamente), así como el área bajo la curva en 24 horas (2395.3 + 1212.15 ng por h/ml y 3659.3 + 1568.10 ng por h/ml, respectivamente). La administración de armodafinilo se asoció con una exposición a quetiapina 42% a 45% menor, aunque gran parte de esta diferencia parece atribuirse a los resultados de 3 pacientes, en quienes la diferencia en la exposición sistémica a los 5 y 38 días fue sorprendentemente grande, en comparación con los otros participantes. 

En el estudio de la concentración media de armodafinilo se observó que esta era estable entre los días 35 y 38, su vida media fue de 14 horas y su absorción fue rápida. La media de la concentración máxima y el área bajo la curva en 24 horas fue de 8.1 + 2.06 µg/ml y 116.4 + 27.70 µg por h/ml, respectivamente.

No se detectaron cambios significativos en los síntomas de esquizofrenia entre el día 6 y la finalización del estudio, dado que la variación en los puntajes totales y los positivos y negativos de la enfermedad fue mínima. Estos resultados indican que la variación observada en la exposición sistémica a quetiapina luego del inicio del tratamiento con armodafinilo no se asociaría con cambios considerables en el estado de la enfermedad. En pacientes tratados con la combinación de compuestos, la frecuencia de efectos adversos fue mayor en comparación con la monoterapia con quetiapina; los más frecuentes, al principio del estudio (monoterapia con quetiapina), fueron los mareos (14%) y la sequedad cutánea (5%), mientras que cuando se combinaron los compuestos los eventos más frecuentes fueron cefaleas (24%), insomnio (11%), sequedad cutánea (11%), taquicardia (11%), agitación (11%), menor apetito (11%), mayores niveles plasmáticos de creatina fosfoquinasa (11%) y mareos (8%). La intensidad de todos estos efectos adversos fue leve o moderada. Solo 4 pacientes informaron efectos adversos graves durante el tratamiento con quetiapina y armodafinilo: empeoramiento de la esquizofrenia, eritema importante, agitación e ideación suicida (los primeros dos fueron retirados del estudio), de los cuales solo el último no se consideró relacionado con el tratamiento. Otros tres pacientes tratados con la combinación fueron retirados del estudio por efectos adversos no graves. 

Discusión y conclusiones 

Previamente se había informado que la combinación de armodafinilo con antipsicóticos, como risperidona, olanzapina o paliperidona, se asociaba con mejoría en los síntomas negativos de la esquizofrenia, y el primer compuesto en general era bien tolerado. La quetiapina es otro antipsicótico con eficacia comprobada para tratar la esquizofrenia, pero es metabolizada principalmente por el sistema enzimático citocromo P450 3A4, enzima que el armodafinilo es capaz de inducir. En el presente estudio se observó que la administración conjunta de estos dos fármacos se asociaba con una exposición sistémica a quetiapina 42% a 45% menor, en comparación con la monoterapia con este antipsicótico, pero este fenómeno no se vinculó con empeoramiento significativo en los puntajes de síntomas de la esquizofrenia (tampoco se observó mejoría cuando se administró la combinación). El uso concomitante de los dos fármacos se relacionó con mayor tasa de efectos adversos, pero en general fue bien tolerado.